がん抑制遺伝子による細胞と個体老化の制御

「SUMMARY」がん抑制遺伝子として知られるp16^INK4aはさまざまなストレスに応答して発現し，細胞周期のストッパーであるRBを活性化させることで不可逆的な増殖停止である細胞老化を誘導する。一方，p16^INK4aは老齢マウスの組織幹細胞で高発現しており，組織幹細胞に細胞老化を誘導することで個体老化を促進しているのではないかとも推測されてきた。この仮説を証明する最も直接的な方法はp16^INK4aの機能を阻害した場合に個体の最大寿命が延長することを示すことであるが，p16^INK4aを欠損したノックアウトマウスはさまざまな組織にがんを発症して早期に死亡するため，p16^INK4aと個体老化との関係については依然として不明なままであった。そこで筆者らのグループは，ヒト早発性老化症候群のモデル動物であるklothoマウスを用いてp16^INK4aの個体老化への関与を証明しようと試みたところ，がん抑制遺伝子p16^INK4aは，転写因子E2Fを介して抗老化遺伝子α-klothoの発現を抑制的に調節し，個体老化を制御しているという新たなメカニズムが見出された。本稿では，がん抑制遺伝子による個体老化の制御機構について，最新の発見を交えて概説する。
「KEY WORDS」細胞老化，個体老化，がん抑制遺伝子，p16^INK4a，α-klotho