エミシズマブ製剤化の実現

　実は当初、製剤化までそう時間はかからないと踏んでいました。ところが現実は、動物実験で有効性が証明できず、開発はいったん中止となりました。それでも「コンセプトは間違っていない。もっとたくさん抗体をつくれば結果が出る」という信念のもと、計40,000のバイスペシフィック抗体クローンからスクリーニングを開始し、幸運なことにたった１個でしたが、有望なクローンを得ることができました。また、アミノ酸変異を導入して2,400パターンの変異体を作製し、第Ⅷ因子代替活性、溶解性、安定性を高め、in silico解析により免疫原性の低下も測りました。目的とする非対称性抗体を優先的に産生できるよう、生産効率を向上させる技術も中外製薬が積み上げていきました。

　そして2012年、カニクイザルの後天性血友病Ａモデルで出血抑制効果が認められ、いよいよ臨床試験が開始となりました。第Ⅰ相臨床試験では半減期が30日と分かり、健康成人パートののち、血友病A 患者を対象とした週1回皮下投与の出血予防効果についても評価を行いました。第1例は私が長年診ていたインヒビター陽性の患者さんです。ハラハラしながら結果を待っていましたが、投与後に出血がピタッと止まり、インヒビターの有無にかかわらず出血回数の減少が認められて、日本人症例18例の試験ながら『The New England Journal』に発表できました（図３）^６）。日本での臨床試験の成功をもって国際第Ⅲ相試験が実施され、2018年に血友病A治療薬エミシズマブとして承認されました。

今後の展望

　エミシズマブの登場により出血予防は当たり前となり、患者さんがどれだけADLを高められるかが治療目標になってきました。血友病Aに関しては現在、NXT007という、血友病Aでない人と同等の血液凝固能の維持が非臨床試験にて示唆された次世代エミシズマブが臨床試験進行中です。「血友病であっても健常人と同じ日常生活を送れるようになる」という治療目標も、やがて現実のものになると期待されます。

　私は第Ⅷ因子を標的として研究を続けてきましたが、決して楽な道のりではありませんでした。むしろ困難の連続であったともいえます。ただ、臨床でのアンメットニーズをキャッチし、研究により新たなエビデンスを導き出し、それを患者さんに還元する。こんな喜びはありません。もし研究に携われるチャンスがあるなら、勇気を出してぜひ一歩、踏み出して欲しいと思います。

文　献

1） Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z, et al. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nat Med. 2012；18：1570 -4.

2） Sampei Z, Igawa T, Soeda T, et al. Identification and multidimensional optimization of an asymmetric bispecific IgG antibody mimicking the function of factor VIII cofactor activity. PLoS One. 2013；8：e57479.

3） Muto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al. Anti-factor IXa/X bispecific antibody（ACE910）: hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J Thromb Haemost. 2014 ；12：206 -13.

4） Wong T, Recht M. Current options and new developments in the treatment of haemophilia. Drugs. 2011 ；71：305 -20

5） Franchini M, Mannucci PM. Past, present and future of hemophilia: a narrative review. Orphanet J Rare Dis. 2012 ；7：24.

6） Shima M, Hanabusa H, Taki M, et al. Factor Ⅷ- Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A. N Engl J Med. 2016；374：2044-53.

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