MSIとがん免疫療法

MSI–H（高頻度マイクロサテライト不安定性〔microsatellite instability-high〕）固形がんは，ミスマッチ修復欠損（mismatch repair deficient：dMMR）による遺伝子変異の蓄積による産物であり，およそ10～100倍の体細胞の遺伝子変異をもつ^{1, 2)}．そのため遺伝子変異に関連した腫瘍特異抗原（mutation associated neoantigen：MANA）が多く発現し，免疫系に非自己と認識されやすくなる．したがって免疫応答として腫瘍組織でTh1/CTL（cytotoxic T lymphocyte）の高い浸潤がみられるが，一方ではPD–1やPD–L1を含む免疫チェックポイント分子の発現増加（upregulation）や制御性T細胞（regulatory T cell：Treg）の高い浸潤が起こり，免疫応答が回避されている^3–5)．MSI–Hの腫瘍は，このように免疫応答およびその回避機構が亢進している状態であるため，免疫チェックポイント阻害剤（immune checkpoint inhibitor：ICI）によりその免疫応答回避が解除されると効果が発揮されやすいと考えられている．
なお，MANAの数とICIの治療効果が相関することが報告されており⁶⁾，ほかの原因で遺伝子変異が多いがん（紫外線によるメラノーマ，喫煙による肺癌など）においてその効果が高いのも同様の理由が考えられる．