MAPKシグナル経路を標的とする分子標的治療

RAS-RAF-MEK-ERKシグナル（以下，MAPKシグナル）は，腫瘍の生存・増殖に密接に関わるシグナル伝達系であり，がんの約40％において異常を認める。このうちKRAS変異は最も頻度の高いドライバー遺伝子異常である。変異KRASに対する直接阻害薬の開発は難航していたが，最近KRAS^G12Cに対する直接阻害薬が開発され，早期臨床試験で有望な結果を示している。また，BRAF変異腫瘍は，変異部位やBRAFキナーゼ活性から3種類のサブタイプに分類され，それぞれの変異に対する個別化治療の開発が進んでいる。その一方で，MAPKシグナルには，活性を一定に保つよう複雑なフィードバック機構が存在する。KRASやBRAFの阻害薬はMAPKシグナルを抑制するが，同時にフィードバック機構を誘導するためMAPKシグナルを再活性化する。MAPKシグナルの不十分な抑制は，治療抵抗性につながるため，MAPKシグナルの制御機構を理解し，治療につなげる試みが続けられている。
「KEY WORDS」KRAS，BRAF，直接阻害薬，フィードバック機構