論文・記事一覧

「お父さん！土の中からも，うじゃうじゃ出てくるよ！」 息子の声がかき消されるほどに，セミの音は大きくなっていた。 5月の半ば，季節外れに突如現れた大群。玄関にも，塀にも，木にも，セミが鈴なりになって合唱を始める。ヘロヘロと落ちるように飛んできて，私の足にとまった。間違いない，周期ゼミ（＝17年ゼミ）だ。個の力を，調和で重ねて生き続ける─17年ゼミの輪唱に耳を澄ました。 前回の一大イベントは2021年。2025年の再来は予告がなかった。私の日課，10年日記を開くと，やはり4年前の今頃だ。なぜ，今，現れたのだろう。ページをめくるうちにセミの声は遠のき，意識はあの懐かしい日々へ向かった。

私は2018年4月から2022年8月までの約4年4ヵ月間，米国マサチューセッツ州ボストンのハーバードメディカルスクール，ボストン小児病院に留学していました。予期せぬパンデミックを経験し，当初の予定より長い滞在となりましたが，人生の貴重な時間を過ごすことができました。留学から帰国して約2年以上が経ち，今その経験を振り返りながら皆さまに何かお伝えできたらと思います。

脂肪酸は生体内で多様な機能を担い，その「質」は飽和度や炭素鎖長などの構造により規定される。脂肪酸伸長酵素はこの質的多様性を制御し，インスリン抵抗性，脂肪肝，代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）／代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）などの代謝疾患の病態形成に深く関与する。特にElovl6は脂肪酸組成，セラミド代謝，ミトコンドリア機能を介して代謝恒常性を調節し，Elovl5やElovl2もSREBP-1c活性や多価不飽和脂肪酸代謝を通じて肝疾患に影響する。脂肪酸伸長酵素を標的とした脂肪酸の質への介入は，新たな代謝疾患治療戦略となる可能性がある。

加齢による血管機能低下は全身のさまざまな疾患や個体老化と密接にかかわる。動脈硬化におけるリスクファクターとしての脂質異常症に代表されるように，脂質は加齢関連疾患および血管老化と深いかかわりがある。一方，脂質異常症に直結するような中性脂質だけが「脂質」ではなく，さまざまなクラスの脂質分子が老化に伴い変容し，血管機能低下ひいては疾患や個体老化の母地となりうる。本稿では，血管老化および血管内皮細胞など血管構成細胞の細胞老化における中性脂質以外の脂質分子，特にプロスタノイドや脂肪酸，スフィンゴ脂質などの関与について近年の報告を交えながら概説したい。

肥満に伴う脂肪蓄積は，さまざまな合併症の発症と関連しており，現代社会における重要な公衆衛生上の課題となっている。なかでも近年，心臓周囲に存在する心臓周囲脂肪組織（PeAT）と心血管疾患との関連性が注目されている。PeATの増加は，冠動脈疾患や心房細動に加えて，近年では左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）を含む心不全の発症にも関与することが報告されている。さらに，PeATはSGLT2阻害薬やGIP/GLP-1受容体作動薬といった，抗心不全効果が示されている薬剤の作用標的となっている可能性も示唆されている。

かつてアルツハイマー病（AD）患者の脳に脂肪封入体が記録されていたが，後年ADの最強リスク因子としてApoE4が同定され，ADと脂質代謝異常の関連が注目されるようになった。近年AD患者およびモデル動物の脳内で，コレステロールエステル（CE）の異常蓄積が報告されている。CEはリポタンパク質に含まれる中性脂質で，コレステロールの輸送媒体として機能する。最近の研究では，ApoE4を含むリポタンパク質がリソソーム内で凝集して分解不全を起こし，その結果として過酸化脂質による炎症が誘導されることが示されている。われわれは脂質輸送タンパク質PDZD8の遺伝子欠損マウスにおいて，リポファジー不全に起因するCEの脳内蓄積と神経機能異常を明らかにした。PDZD8はヒトの知的障害との関連も示唆されており，脳内脂質代謝異常を介したAD病態の理解に向けた重要な研究対象と考えられる。

21世紀に入り，平均寿命の延伸とともに「健康寿命」の延長が重要な社会的課題となっている。そのなかで，「老化」という生物学的プロセスを分子レベルで理解し，介入可能な要素を見出すことは，加齢関連疾患の予防や治療においてきわめて意義深い。特に，自然免疫系の慢性的な活性化が老化と深く結びついているという概念，すなわち「inflammaging」は，老化の本質的理解に大きなインパクトを与えている。そして近年，脂質代謝の変容が自然免疫系の機能変化に寄与し，老化に伴う炎症状態の鍵となる可能性が示されている。本稿では，脂質代謝と自然免疫のクロストークを老化の文脈で捉え，その制御メカニズムと応用可能性について最新の知見を交えて論じる。

オートファジーは不要なタンパク質やオルガネラを分解し，細胞内の恒常性を維持している。近年の研究により，オートファジーの低下が老化や加齢性疾患に寄与していることが明らかになってきた。一方で，脂肪細胞では老化に伴いオートファジー過剰が起こり，PPAR γの共活性化因子の分解を介して脂肪細胞機能低下や代謝疾患を引き起こしうることが判明した。また，マイトファジーによるミトコンドリア除去は，白色脂肪細胞の分化やベージュ脂肪細胞のリモデリングに必須である。さらに，リポファジーはlipolysisと協調し，脂肪滴を段階的に分解する。以上のように，脂肪細胞におけるオートファジーには多様な機能が存在する。本稿では，それらの知見を概説する。

細胞レベルの老化（細胞老化）が個体の老化を来す主要な機序の1つとして知られている。また，細胞老化は脂肪組織の老化にも深く関与し，脂肪組織の老化によって代謝障害や慢性炎症の惹起といった機能不全を通じて糖尿病などの加齢関連疾患の発症・進展や個体老化の促進に寄与する。細胞老化を標的とした治療戦略は脂肪組織の老化が関与する加齢関連疾患治療・抗老化治療に応用可能なことが動物実験で明らかにされており，これまで老化細胞除去治療をはじめさまざまな戦略が考案・開発されており，将来細胞老化および脂肪組織の老化への介入を通じて疾患横断的な治療法が社会実装されることが期待される。

体内の脂質プロファイルは加齢に伴い大きく変動し，老化や加齢関連疾患の発症に関与する。マウスを用いた包括的リピドミクス解析により，リン脂質，スフィンゴ脂質，糖脂質を含む多様な脂質の加齢に伴う変動が明らかにされている。さらに，こうした脂質変動の一部には性差や腸内細菌叢が影響しており，腎臓では糖脂質代謝に性差が認められ，肝臓では雌に特有の腸内細菌依存的な脂質代謝の変容が見出されている。さらに，腸内細菌依存的な脂質が宿主の末梢組織に移行する可能性も示唆されている。これらの知見は，老化における脂質代謝の分子基盤の理解を深め，新たなバイオマーカーや予防・治療戦略の開発に寄与すると期待される。