論文・記事一覧

かつてアルツハイマー病（AD）患者の脳に脂肪封入体が記録されていたが，後年ADの最強リスク因子としてApoE4が同定され，ADと脂質代謝異常の関連が注目されるようになった。近年AD患者およびモデル動物の脳内で，コレステロールエステル（CE）の異常蓄積が報告されている。CEはリポタンパク質に含まれる中性脂質で，コレステロールの輸送媒体として機能する。最近の研究では，ApoE4を含むリポタンパク質がリソソーム内で凝集して分解不全を起こし，その結果として過酸化脂質による炎症が誘導されることが示されている。われわれは脂質輸送タンパク質PDZD8の遺伝子欠損マウスにおいて，リポファジー不全に起因するCEの脳内蓄積と神経機能異常を明らかにした。PDZD8はヒトの知的障害との関連も示唆されており，脳内脂質代謝異常を介したAD病態の理解に向けた重要な研究対象と考えられる。

21世紀に入り，平均寿命の延伸とともに「健康寿命」の延長が重要な社会的課題となっている。そのなかで，「老化」という生物学的プロセスを分子レベルで理解し，介入可能な要素を見出すことは，加齢関連疾患の予防や治療においてきわめて意義深い。特に，自然免疫系の慢性的な活性化が老化と深く結びついているという概念，すなわち「inflammaging」は，老化の本質的理解に大きなインパクトを与えている。そして近年，脂質代謝の変容が自然免疫系の機能変化に寄与し，老化に伴う炎症状態の鍵となる可能性が示されている。本稿では，脂質代謝と自然免疫のクロストークを老化の文脈で捉え，その制御メカニズムと応用可能性について最新の知見を交えて論じる。

オートファジーは不要なタンパク質やオルガネラを分解し，細胞内の恒常性を維持している。近年の研究により，オートファジーの低下が老化や加齢性疾患に寄与していることが明らかになってきた。一方で，脂肪細胞では老化に伴いオートファジー過剰が起こり，PPAR γの共活性化因子の分解を介して脂肪細胞機能低下や代謝疾患を引き起こしうることが判明した。また，マイトファジーによるミトコンドリア除去は，白色脂肪細胞の分化やベージュ脂肪細胞のリモデリングに必須である。さらに，リポファジーはlipolysisと協調し，脂肪滴を段階的に分解する。以上のように，脂肪細胞におけるオートファジーには多様な機能が存在する。本稿では，それらの知見を概説する。

細胞レベルの老化（細胞老化）が個体の老化を来す主要な機序の1つとして知られている。また，細胞老化は脂肪組織の老化にも深く関与し，脂肪組織の老化によって代謝障害や慢性炎症の惹起といった機能不全を通じて糖尿病などの加齢関連疾患の発症・進展や個体老化の促進に寄与する。細胞老化を標的とした治療戦略は脂肪組織の老化が関与する加齢関連疾患治療・抗老化治療に応用可能なことが動物実験で明らかにされており，これまで老化細胞除去治療をはじめさまざまな戦略が考案・開発されており，将来細胞老化および脂肪組織の老化への介入を通じて疾患横断的な治療法が社会実装されることが期待される。

体内の脂質プロファイルは加齢に伴い大きく変動し，老化や加齢関連疾患の発症に関与する。マウスを用いた包括的リピドミクス解析により，リン脂質，スフィンゴ脂質，糖脂質を含む多様な脂質の加齢に伴う変動が明らかにされている。さらに，こうした脂質変動の一部には性差や腸内細菌叢が影響しており，腎臓では糖脂質代謝に性差が認められ，肝臓では雌に特有の腸内細菌依存的な脂質代謝の変容が見出されている。さらに，腸内細菌依存的な脂質が宿主の末梢組織に移行する可能性も示唆されている。これらの知見は，老化における脂質代謝の分子基盤の理解を深め，新たなバイオマーカーや予防・治療戦略の開発に寄与すると期待される。

ヒトは加齢に伴い，代謝疾患や心血管疾患，脳血管疾患や神経変性疾患などのいわゆる加齢関連疾患の罹患率が増加する。加齢に伴って臓器機能や免疫能の低下，運動機能の低下や皮膚，毛髪などの見た目の変化も来し，病的な臓器機能の低下が加齢関連疾患の大きな要因の1つにもなっている。例えば，心血管系では動脈硬化や心臓の線維化が進行し，これにより虚血性心疾患や心ポンプ機能の低下による心不全，また不整脈などの発症率が増加する。中枢神経系においては神経細胞の喪失やシナプス可塑性の低下，ミトコンドリア機能不全などが生じることが知られており，アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の基盤となり得る。

脂質膜は，細胞機能の発現において中心的な役割を担う。脂質膜は親水的なリン酸部分と炭化水素からなる疎水部分をもつ両親媒性分子であるリン脂質が自発的に集合して形成する二分子膜であり，その形成には水和特性と疎水効果が重要な要因として関与する。特にその水和特性は，分子透過性，膜表面活性，生体分子との相互作用などに関与する。脂質二分子膜内には，膜表層の親水性領域から，界面，膜内部の疎水性領域へと連続的に変化する深さ方向の物理化学的性質の勾配が存在し，水和度や極性，粘性などの特性の異なる領域が層状に分布している。この深さ方向の勾配は，分子の透過性や膜機能の局在に大きな影響を与えることから，膜構造の階層的特性の理解が求められている。

4月26・27日に，ホテルオークラ神戸にて第18回箱根ドライアイクラブが開催されました。今年のテーマは「次世代ドライアイスペシャリストの未来予想―究極のディスカッション―」で，興味深い講演が盛りだくさんの2日間となりました。 私は眼科2年目で，外来が始まって約半年ほどですが，ドライアイ患者さんを診る機会が多く，ときに重症例にも遭遇しました。1回2回の診療ではあまり治療効果がなく，上級医に相談してようやく改善した例もありました。外来でよく出会う疾患だからこそ，もっとドライアイへの知識を深めたいと感じていました。もともと箱根ドライアイクラブのことは存じており，今回，当医局の坂根由梨先生にお誘いいただき，症例プレゼンも兼ねて参加させていただきました。

医療法人社団インフィニティメディカルを母体とする当院は，大学病院レベルの設備と医療機器を整え，最先端かつ最前線の眼科医療を提供しています。首都圏にある7大学病院とも緊密に連携し，非常勤医として登録する眼科専門医は50名以上にのぼります。手厚い診療体制のもと，さまざまな専門外来を開設し，白内障手術，硝子体手術，緑内障手術といった手術も数多く手がけています。ちなみに当院の英語名は「Hachioji You Eye Center（あなたの眼のセンター）」です。この名称には，診療のセンター化を図ることで専門性の高い眼科診療をもれなく提供し，地域医療に貢献したいという私の願いを込めています。

当院は2005年の開院以来，お子さんからご年配の方まで地域の皆さんに真心のこもった最善の眼科診療を提供すべく，医師，看護師，視能訓練士，事務スタッフが有機的に連携するチーム医療を基本に取り組んでいます。また，ほかの疾患の症状が目に現れることも少なくないため，中核病院の脳神経外科など関連する診療科とも緊密に連携し，患者さんの不安を取り除く全人的医療を心がけています。 それはドライアイ診療も同じです。先生方もご経験されているように，この疾患の原因は多様で複雑であるため，なかには全身疾患的な側面から関わらなければならない患者さんもいます。全人的医療の視点をもつことはその見極めと対応においても役立っています。