論文・記事一覧

神経内科領域においては、遺伝性疾患を扱う場面が多い。保険診療として行うことのできる遺伝学的検査の種類が増えてきており、診断をつけられる例が増えてきている。また治療法の開発も進んでおり、遺伝学的検査が治療を行うための前提になる場合も増えてきている。一方で、研究として検査を行う必要がある場面も多く、また原因も治療法もない疾患も数多く残されている。広く日本全国でゲノム医療を行う体制を構築しつつ、ゲノムに造詣の深い医師を育成し、ゲノム研究を推進していくことが望まれる。

かつてヒステリーと呼ばれていた症状群は、機能性神経障害（functional neurological disorder：FND）として整理され、脳神経内科領域の疾患となった。しかしその変化は医療者の間でもなかなか認知されず、脳神経内科医の理解度も、いまだ十分とはいい難い。FNDの患者数が増加傾向にあるともいわれるなか、医療者への疾患啓発は重要な課題となっている。本座談会では、脳神経内科、総合診療科、リハビリテーション科からFND診療のエキスパートの先生方にご参加いただき、各々の診療科の立場から、FNDをめぐる諸問題について話し合っていただいた。

C1qファミリーは、C末端に補体と同様の球状C1q（gC1q）ドメインを有するタンパク質であり、ヒトでは33のタンパク質からなる。C1qグループはアディポカインとして脂肪細胞や肝臓で合成され、Cblnグループに属するC1qlサブファミリーやCblnサブファミリーは神経系で高発現する。さらにCollagen VIIIのように細胞外基質の構成分子も含まれる。このようにC1qファミリーには多様な分子が含まれ、神経系・代謝系・免疫系を越えた多臓器において機能するが、いずれもgC1qドメインがもつ多量体形成能とパターン認識機能が機能の発現に重要な役割を果たしている。本稿では、近年、精神神経疾患との関連性で話題が多いC1qサブファミリー、そしてシナプス形成分子Cblnサブファミリーについて概説する。

補体は自然免疫において中心的役割を果たし、自然免疫と獲得免疫をつなぐ機構として知られる。近年、補体が神経疾患の発症・進展に関与することが明らかとなり、治療標的として注目されている。本稿では、補体阻害薬がわが国で適応を有する視神経脊髄炎スペクトラム障害（neuromyelitis optica spectrum disorders：NMOSD）および重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）を中心に、補体の関与と治療戦略を概説する。またギラン・バレー症候群やアルツハイマー型認知症などにおける補体の関与も報告されており、その他の神経疾患においても補体阻害薬が今後の治療開発において重要なターゲットとなる可能性がある。

補体と腎疾患とのかかわりは、血中のC3・C4・CH50の低下や腎免疫染色における補体成分の沈着を認める疾患の存在から古くより指摘されてきたが、ここ数十年でその病態における補体の役割解明が大きく進展した。代表的な疾患は、補体介在性腎疾患と呼ばれる希少疾患の非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）・C3腎症であるが、これまで補体との関係が乏しいと考えられてきたANCA関連血管炎やIgA 腎症といったより日常臨床で遭遇する腎疾患においても補体の制御異常が病態に深く関与していることが数々の研究で示されている。現在、これらの疾患に対して抗補体薬が国内外で承認され、患者の予後が改善することが期待されている。一方で、補体系は活性と制御のバランスが重要であるとされており、そのシステムへの介入に伴う副作用には十分な注意を要する。

近年、さまざまな疾患が補体（関連分子）異常により発症（補体異常症）、または増悪（補体関連疾患）することに注目され、抗補体薬が開発されている。2007年に初の抗補体薬として抗C5抗体エクリズマブが、発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria：PNH）に対して承認された。抗C5抗体の適応疾患は拡大するとともに、さまざまな疾患において、新規抗補体薬の開発が精力的に展開されている。PNHでは、血管外溶血という新たな課題克服に向けて、近位補体阻害薬が開発された。また、寒冷凝集素症（cold agglutinin disease：CAD）の治療薬として、抗C1s抗体が承認されている。本稿では、これら抗補体薬の血液疾患における開発状況について概説する。

近年、先天性補体欠損症のなかでも特に注目されている疾患のひとつが、補体C1インヒビター（C1-inhibitor：C1-INH）の先天的欠損によって生じる「遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema：HAE）」である。HAEは、顔面、喉頭、四肢、消化管など、全身のさまざまな部位に発作性の浮腫を繰り返す。なかでも消化管の浮腫は激烈な腹痛を生じ、喉頭浮腫は突然の窒息死を引き起こす可能性があるため、臨床現場では見逃してはならない重要な疾患である。HAEでは、C1-INHの機能不全によりブラジキニンが過剰に産生され、血管透過性が亢進することで浮腫が生じる。発作時に使用する従来のオンデマンド治療薬に加え、近年、発作の予防を目的とした長期予防薬が次々と承認され、治療選択肢が大きく広がった。長い歴史をもつHAE診療は、今まさに新たな局面を迎え、飛躍的な進展を遂げつつある。

補体システムは、自然免疫系の1つで、プロテアーゼによる補体の分解によって活性化し、そのカスケード反応は進行する。補体の活性化は、外来異物や生体内の不要物に迅速に応答し、それらを除去する働きをもつ。一方、異物と自己細胞を正しく認識し、外来異物の侵入がないときや自己細胞上では、補体の活性化が惹起されないように、巧みな制御機構が備わっている。補体は、凝固系・線溶系、Granzyme Kなどの非典型的経路による活性化や、細胞内で補体が活性化し作用する報告もある。最近、補体活性化と制御のバランスが崩れて発症する補体疾患が注目され、終末経路だけではなく、近位補体を阻害するさまざまな薬剤が使用されるようになってきている。それゆえ、補体疾患の病態や制御状態を反映するバイオマーカーの開発も急務である。

時は19世紀後半、私たちの身体が有する微生物感染への抵抗力、その本質は何かという論争が繰り広げられていた。Mechnikov（1908年：ノーベル生理学・医学賞）は血液中の食細胞がその責を担っていると主張していた。これに対抗するように、Buchnerらは血液中に加熱により失活する殺菌因子があることを見出し、アレキシンと命名した。