悪性リンパ腫に対するCAR-T療法

CD19は，主にB細胞に発現する膜貫通型蛋白質で，正常B細胞に加え，多発性骨髄腫を除くB細胞性非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma；NHL）・急性リンパ芽球性白血病（acute lymphoblastic leukemia；ALL）・慢性リンパ性白血病などの多くのB細胞性腫瘍でその発現を認める。一方，造血幹細胞や造血器以外の臓器での発現がないことより，良い治療標的と考えられている。
このCD19を標的とした，新しい養子免疫療法のアプローチとして，遺伝子改変T細胞である抗CD19キメラ抗原受容体発現T細胞（chimeric antigen receptor-T-cell；CAR-T）の開発が近年大きく進み，臨床現場におけるその期待はきわめて高い。CD19-CAR-Tは，CD19を特異的に認識するモノクローナル抗体の可変領域の一本鎖抗体（single chain variable fragment；scFv）とCD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインを連結させたCAR遺伝子を，患者末梢血から採取したT細胞に，主にウイルスベクター（レンチウイルスやレトロウイルス）によって導入する。CD19を発現する腫瘍細胞をCAR-Tが特異的に認識することでT細胞が活性化し，腫瘍細胞を直接傷害する。現在は，CD3ζの上流に，共シグナル刺激分子のCD28や4-1BBを加えた第2・3世代CAR-T，さらにサイトカイン分子によりT細胞の活性化シグナルを増強しうるように設計された第4世代CAR-Tの開発が進んでいる。なかでも，共シグナル刺激分子のCD28ないし4-1BBを加えた第2世代CAR-Tが臨床開発の主流である^1）2）。
本稿では，近年開発著しいCD19-CAR-Tの悪性リンパ腫に対する最近の動向を概説する。