［基礎②］メトホルミンは上部小腸の腸内細菌叢を変化させ，SGLT1を介したグルコースセンシング経路に影響を与える

メトホルミンは2型糖尿病治療において最も幅広く用いられている経口糖尿病薬であり，AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化を介した肝糖新生抑制効果が血糖降下作用の主たるメカニズムと考えられてきた。しかし，近年AMPKを介さない経路が注目されており，その1つである腸管とメトホルミンの関係についてのエビデンスが集積しつつある。
経口投与されたメトホルミンは約半分程度しか吸収されず，血中のメトホルミンは4時間で90％以上が尿中に排泄される点^1）や近位空腸のメトホルミン濃度は血中の30～300倍と高値である点^2），マウスにおいて経静脈投与されたメトホルミンが肝臓・胆嚢よりも小腸に集積した点^3）から，小腸を介したメトホルミンの作用が示唆された。
Sodium-glucose cotransporter 1（SGLT1）が上部小腸におけるグルコースセンシングに関係しており，実際，上部小腸においてSGLT1を介したグルコース吸収に伴い，glucagon-like peptide-1（GLP-1）が分泌されるが，SGLT1^－/－マウスにおいてはGLP-1分泌が低下する。メトホルミンは上部小腸におけるSGLT1の発現を増やし^4），GLP-1分泌を促進するとされ^5），メトホルミンは何らかの機序を介して上部小腸におけるSGLT1依存性のグルコースセンシングに関わっている可能性が考えられた。メトホルミンが遠位小腸の腸内細菌叢を変化させ，耐糖能を改善させること^6），健常者の便移植によりメタボリックシンドローム患者の腸内細菌叢が変化し，インスリン感受性が改善する^7）ことが既に知られていた。しかしながら，メトホルミンが上部小腸における栄養センシングに与える影響や腸内細菌叢の変化については明らかではなかった。