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日本肝がん分子標的治療研究会

第3回優秀演題論文集 Session6 新規血管新生阻害薬BIBF1120の肝細胞癌に対する有用性評価と薬力学的バイオマーカーの開発

工藤可苗荒尾徳三永井知行工藤正俊西尾和人

The Liver Cancer Journal Vol.3 No.2, 70-71, 2011

はじめに
 現在,さまざまな血管新生阻害薬の臨床開発が進行中であるが,肝細胞癌に対してソラフェニブはその臨床的有効性が証明され1)2)日本においても標準的治療薬の一つとして使用されている。一方,血管新生阻害薬の薬力学的効果を評価するバイオマーカーとしてsVEGFR1,2が知られているが,直接的な薬理作用を反映しておらず,有用なバイオマーカーの開発が望まれている。新規血管新生阻害薬であるBIBF1120はVEGFR・FGFR・PDGFRのtriple angiokinase inhibitorで主にVEGFR2阻害による,血管新生阻害薬と位置づけられている。今回われわれは,BIBF1120の肝細胞癌への有用性を検討するためにin vitroとin vivoにおいて抗腫瘍効果を検討し,同時に新しいバイオマーカーの開発としてマウスの血液サンプルを代替組織としたフローサイトメトリーによる検討を行った。

目 的

 BIBF1120の肝細胞癌に対する有用性の評価および末梢血白血球を用いたVEGFR2-チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)の新しい薬力学的バイオマーカーの検討。

結 果

1.肝細胞癌に対する有用性の評価

 まずin vitroにおける検討では,BIBF1120は血管内皮細胞であるHUVEC細胞においてVEGFR2やMAPKシグナルのリン酸化を1nMから強力に抑制し,またHUVEC細胞の管腔形成を100nMから阻害した。次に肝細胞癌細胞株(HLE,HLF,HepG2,Huh7)およびHUVEC細胞の蛋白およびメッセージレベルでのBIBF1120の標的受容体発現を確認したところ低発現であった。またBIBF1120の細胞増殖抑制試験では肝細胞癌細胞株4株ともIC50値が2μM以上と比較的弱いものであった。次にBIBF1120のin vivoにおける検討を行った。ヌードマウスの皮下に肝細胞癌細胞株のHepG2を移植し担癌マウスモデルを作製した。control群(溶媒のみ),50mg/kg投与群,100mg/kg投与群に分け2週間連続経口投与を行った。投与群は著明な抗腫瘍効果を認め,投与中体重減少などは認められなかった(図1)。

また,腫瘍部のCD31免疫染色においても投与群は腫瘍の血管新生を有意に減少させていた。このことよりBIBF1120は,肝細胞癌に対する直接の抗腫瘍効果よりむしろ肝細胞癌の腫瘍の特性である豊富な腫瘍血管に作用することによる抗腫瘍効果を認めた。

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