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Special Articles(Epilepsy)

②SUDEP─最近の話題

神一敬

Epilepsy Vol.15 No.1, 15-20, 2021

てんかん患者における突然死のリスクは健常者の25倍前後であると報告されている.てんかん患者の死因として,転倒・転落・熱傷などの発作関連事故,溺水,自殺などに加え,原因不明の突然死の存在が古くから知られている1).Sudden unexpected death in epilepsy(SUDEP:てんかんにおける予期せぬ突然死)と呼ばれ,てんかん患者の死因の20%以上を占めると報告されている2)
SUDEPは,「良好な状況にあるてんかん患者に起きる,突然の,予期せぬ,外傷や溺水が原因ではない死」と定義されている3).死亡時の目撃情報はなくてもよい.また,発作に伴うものであることを示す証拠の有無は問われないが,てんかん重積による死を除くとされている.剖検により死因が明らかでないことが確認された場合にdefinite SUDEPと診断され,剖検が行われていない場合にはprobable SUDEPの診断にとどまる.
SUDEPの発生率は,地域ベースの疫学研究によると,小児で年間1,000人の患者あたり0.22人,成人で年間1,000人の患者あたり1.2人であるが4),てんかん外科治療の適応を検討するような薬剤抵抗性てんかんを対象とした調査では,年間1,000人の患者あたり4~10人程度まで上昇する5)

1 SUDEPの定義・発生率

てんかん患者における突然死のリスクは健常者の25倍前後であると報告されている.てんかん患者の死因として,転倒・転落・熱傷などの発作関連事故,溺水,自殺などに加え,原因不明の突然死の存在が古くから知られている1).Sudden unexpected death in epilepsy(SUDEP:てんかんにおける予期せぬ突然死)と呼ばれ,てんかん患者の死因の20%以上を占めると報告されている2)
SUDEPは,「良好な状況にあるてんかん患者に起きる,突然の,予期せぬ,外傷や溺水が原因ではない死」と定義されている3).死亡時の目撃情報はなくてもよい.また,発作に伴うものであることを示す証拠の有無は問われないが,てんかん重積による死を除くとされている.剖検により死因が明らかでないことが確認された場合にdefinite SUDEPと診断され,剖検が行われていない場合にはprobable SUDEPの診断にとどまる.
SUDEPの発生率は,地域ベースの疫学研究によると,小児で年間1,000人の患者あたり0.22人,成人で年間1,000人の患者あたり1.2人であるが4),てんかん外科治療の適応を検討するような薬剤抵抗性てんかんを対象とした調査では,年間1,000人の患者あたり4~10人程度まで上昇する5)

表1 Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) の危険因子

2 SUDEPの危険因子

SUDEPの危険因子として確立されているのは,強直間代発作(焦点起始両側強直間代発作を含む)の存在および頻度である4)(表1).強直間代発作の頻度が高いほどリスクが高くなると考えられている.①夜間の発作,②特定の抗てんかん薬の服用,③女性患者におけるラモトリギンの服用,④抗てんかん薬の服用歴がないこと,⑤服用歴のある抗てんかん薬の数,⑥心拍変動,⑦側頭葉外てんかん,⑧知的障害,⑨男性,⑩抗不安薬の服用もSUDEPの発生リスクを上昇させうる因子として報告されているが,そのエビデンスは低い4)

3 SUDEPの原因・病態

SUDEPの原因・病態はいまだ明らかにされていない.肺,心臓,脳のうち,いずれに生じる異常がSUDEPの発生に本質的で,最も重要な因子かという問いに対する答えは出ていない6).長時間ビデオ脳波モニタリング検査中に偶然,SUDEPに至った患者の呼吸・心拍・脳波変化をまとめた多施設共同研究は,SUDEPの病態を考えるうえで重要な報告である7).SUDEPに至る過程の始まりは,強直間代発作後早期に生じる自律神経系の遮断であり,それに対応して観察される脳波所見が発作後全般性脳波抑制(postictal generalized EEG suppression:PGES)である.これに引き続き,一過性の無呼吸,徐脈・一過性の心静止がみられたあとに,最終的に無呼吸,心静止,そして心肺停止に至ることが示された7,8)(図1).

図1 Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) に至る過程

心機能と肺機能,両者の異常が直接の引き金となっているものと推測されているが,機能異常の出現に際して,心機能異常,すなわち不整脈と呼吸機能異常がどのように進展していくのかが論点となっている.SUDEPはこの両者を支配する脳幹の機能不全に起因している可能性が想定されている.遺伝的素因と誘因となる危険因子の併存により,SUDEPが出現するものと推察される9).以下にSUDEPの病態を解明するうえで重要な新知見を,肺・心臓・脳の3つの観点に分けてまとめた.おのおの,てんかん患者における臨床研究,動物モデルにおける基礎研究10)の順に概説する.

1.呼吸障害(肺)11)

発作周辺期の呼吸障害は,SUDEPの発生に重要な役割を果たしていると考えられている.SUDEPの最終段階である心肺停止においては,呼吸停止が心停止に先行することが知られている7).発作に関連した呼吸障害は,全てんかん発作の3分の1以上でみられる現象である12,13).全般発作,焦点発作のいずれにおいても観察される.発作周辺期における酸素飽和度の低下は,①男性,②側頭葉起始の発作,③右半球起始の発作,④発作が起始側から対側へ伝播した場合にみられやすいことが知られている12)
DBAマウスは聴原発作を呈するてんかんを発症し,発作による呼吸停止から不整脈,突然死に至ることが知られ,SUDEPのモデルマウスと考えられている.この現象の,少なくとも一部には,セロトニン受容体の発現の違いが関与している14,15).そして,選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるフルオキセチン(本邦未承認),セルトラリン塩酸塩などを投与し,セロトニンを増加させると,発作による呼吸停止が起こりにくくなり,発作後の死亡率を下げられることが報告されている14,16).同様の現象は,中枢神経系のセロトニン神経が遺伝的に欠損しているLmx1bf/f/pマウスでも報告されている17).すなわち,Lmx1bf/f/pマウスにおいて最大電気ショック発作後にみられる呼吸停止を,セロトニン作動薬の投与により予防できることが示されている.マウスにおけるこうした知見は,発作周辺期におけるセロトニン系の機能障害が,発作後の呼吸障害にとって重要な因子であることを示唆している.また,セロトニンだけでなく,ノルエピネフリン,アデノシンの関与も示唆されており18-21),SUDEPのリスクを低下させるための治療薬開発に際してのターゲットにもなりうると考えられている.
SUDEPを起こすことが多いDravet症候群の疾患モデルであるSCN1A遺伝子変異マウスでは,延髄腹外側に存在する後台形核(retrotrapezoid nucleus:RTN)の神経興奮性の変化による低換気,無呼吸,高炭酸ガス換気応答の低下が報告されている22).また,この変異マウスの突然死は,人工呼吸の導入およびアトロピン硫酸塩水和物(以下,アトロピン)の脳室内投与により予防でき23),Dravet症候群のSUDEPにおける中枢性無呼吸の関与を示す所見と考えられている.

2.心機能障害(心臓)24)

一般人口における突然死の原因として最も多いのは致死的不整脈である25).しかし,長時間ビデオ脳波モニタリング中にSUDEPに至る過程を記録された患者において,致死的な不整脈が観察されることはまれである7).心機能障害が単独でSUDEPを引き起こす可能性は低いが,呼吸機能や自律神経機能が不安定な状況においては,心機能障害がSUDEP発症に重要な役割を果たすと考えられている.発作周辺期の心静止について,発作時心静止は基本的に自然に洞調律に回復するものであるのに対し,発作後心静止はSUDEPと関連しうると報告されている26).すなわち,発作時心静止の99%が焦点意識減損発作でみられるのに対し,発作後心静止の85%は焦点起始両側強直間代発作でみられる.また,発作後心静止の前にPGESを認めることは70%,無呼吸を認めることは100%と報告され,発作後心静止を認めた13例中7例がSUDEPで死亡しており,SUDEPの危険因子として注目する必要がある.
ピロカルピン誘発性てんかんモデルラット・マウス,カイニン酸誘発性てんかんモデルラット,Wistar聴原性発作モデルラットなど,多くの動物モデルで,心拍数上昇,迷走神経緊張の低下,QT間隔のばらつき低下といった,発作に関連した心機能異常を示唆する所見が報告されている10).しかし,これらとSUDEPとの直接の関連が証明されているわけではない.Dravet症候群の疾患モデルであるSCN1A遺伝子変異マウスでは,先に述べた呼吸障害だけでなく,心機能障害も明らかである.すなわち,不整脈および安静時心拍変動の低下がみられる27,28).また,アトロピンあるいはN-メチルスコポラミン硫酸塩の投与がSUDEPに先行する発作時徐脈を改善しうる27)

3.脳機能障害(脳)29)

PGESは,「発作終了後30秒以内に,脳波活動が全般性に10μV以下に抑制された状態」と定義される30).長時間ビデオ脳波モニタリング中のSUDEP患者では,全例でPGESが認められており,SUDEPとの関連が示唆されている7).また,PGESの持続時間が50秒以上の場合,SUDEPの発生リスクが上がることも示されている30).しかし,PGESは強直間代発作(焦点起始両側強直間代発作を含む)の27~82%,焦点意識減損・意識保持発作の1~2%にみられると報告されている30,31).強直間代発作に関しては,報告によるばらつきがあるものの,決してまれではない.また,同一患者の複数の発作において,PGESのみられる場合とみられない場合が混在することが報告されており,その解釈・意義は単純でないことも明らかになった32).PGESの存在がSUDEP発生の予測因子となるか否かはまだ結論が出ていない.
SCN1A遺伝子変異マウスなどのモデルマウスにおいて,脳幹におけるspreading depolarizationがSUDEPに関与していることが報告されている.複数のモデルマウスでspreading depolarizationに対する閾値が低いことがわかっている33-35).特に,RYR2RQ/+マウスでは,発作が起こることはまれであるが,ひとたび発作が起こると,頻回に無呼吸,脳幹におけるspreading depolarization,循環・呼吸不全をきたし,死に至ることが知られている34).大脳皮質・脳幹の自律神経系回路における,興奮増強による死と考えられている.

4 SUDEPの予防・啓発活動

1.予防

強直間代発作の存在および頻度が危険因子であり,発作消失を維持するために良好な服薬アドヒアランスを保つことがSUDEPの予防につながる4).また,夜間の監視があればSUDEPのリスクを軽減できることが知られている4)(表1).強直間代発作後の呼吸抑制がSUDEPに先行することがわかっているため,夜間睡眠中の監視者が発作に気付き,患者に刺激を加えることで呼吸停止を防ぐことができると考えられている.したがって,寝室を共用できる夜間の監視体制や発作時の物音をモニターできるlistening deviceの設置が望ましいとされている4).SUDEPの問題は,てんかんモニタリングユニットで長時間ビデオ脳波モニタリングを行う際の安全管理を考えるうえでも避けては通れない.夜間睡眠中に強直間代発作(焦点起始両側強直間代発作を含む)を起こす可能性が高い患者には,家族の付き添いを原則とし,それが難しい場合には,経皮的動脈血酸素飽和度および心電図モニタリングを行う夜間監視体制の確立が望ましいと考える.

2.啓発活動

欧米では近年,注目が高まり,SUDEPに関する多くの論文が掲載され,学会でも活発な議論がなされているが,わが国での注目度はまだ低い6,8).欧米では,患者・家族に対するSUDEPの説明を,どの時期に,どのように行うのかもすでに議論されているが36),わが国ではコンセンサスが得られていない.SUDEPの発症率について説明する際に,発症する割合だけでなく発症しない割合も伝える,抗てんかん薬の規則正しい服薬により強直間代発作が起こらなければリスクを軽減できることを伝える,など無用に不安を駆り立てることのないよう工夫が必要である4)

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※記事の内容は雑誌掲載時のものです。

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