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マイクロRNAと循環器疾患

心肥大とマイクロRNA

西仁勇尾野亘木村剛

血管医学 Vol.12 No.3, 61-67, 2011

Summary
マウスの心臓においてマイクロRNA(microRNA;miRNA)全体の生成過程が障害されると,心機能低下につながり最終的に死に至る.そのためmiRNAが心臓に必須の因子であり,ヒトにおいてもその発現変化が少なからず病態生理に影響を及ぼしているものと考えられる.心肥大におけるmiRNAの発現変化はおもにマウス大動脈縮窄モデルにおけるマイクロアレイ解析により明らかにされている.それらを元にした培養心筋細胞や遺伝子改変マウスによる研究から,特定のmiRNAの発現変化により心肥大が引き起こされることが明らかにされている.これまでのところmiRNAは心肥大にかかわる遺伝子の発現を制御することにより,その形成に寄与していると考えられている.

Key words
◎マイクロRNA ◎心肥大 ◎Dicer ◎遺伝子改変マウス ◎TAC

はじめに

 マイクロRNA(microRNA;miRNAまたはmiR)の最初の発見は1993年,Ambros,Ruvkun両氏らによりCell誌に報告されたC.elegansに存在する小さなRNA(small RNA)とされる1)2).これらの報告のなかで,このRNAが特定の遺伝子配列に相補的なアンチセンス配列を有し,その遺伝子発現の転写後調節を行うという,現在では広く受け入れられている事象がすでに指摘されていたが,この小さなRNAが植物からヒトにまで存在し,普遍的に生命活動に関与するという事実,すなわち“microRNA”と命名され,その概念が確立されるには,1998年,のちにノーベル賞を受賞するFire,MelloらによるRNA干渉(RNA interference;RNAi)の報告を待たねばならなかった3).しかしその概念の確立以降は,哺乳動物においてもさまざまな分野でその機能の重要性が次々と示され,心血管系分野においても,これまでに心臓の発生,心肥大,心不全,不整脈への寄与についてのさまざまな知見が報告されている.
 一方,心肥大の分子機序についての研究はmiRNA以前より盛んに行われ,これまでに関連するさまざまな分子とその経路が同定されている.miRNAの心肥大における役割は,これまでに同定されてきた多数の分子のうちの1個,あるいは2,3個を標的にするということで説明されているが,ひとつのmiRNAが同時に数百の遺伝子を標的にしている,ということを考慮すれば,その説明はまだ十分とはいえないと思われる.さらにほかの多数の標的遺伝子による二次的影響も評価する必要があると考えられるが,これまでのところほとんど評価できておらず,現在のmiRNA研究の限界のひとつといえる.しかしながら,ある特定のmiRNAにより心肥大が引き起こされることは事実であり,その機能の全容を明らかにするためには今後も研究を発展させていく必要がある.本稿では,心肥大とmiRNAの関係に関するこれまでの知見を概説し,今後の課題を考える.

Dicerノックアウトマウス

 miRNAはその配列により区別され,哺乳動物においても現在までに数百種類の存在が報告されているが,基本的には共通の経路を経て生成される.すなわち,ゲノムDNAから転写され,primary miRNA(pri-miRNA),precursor miRNA(pre-miRNA)という2つの前駆体を経て,最終的に成熟型miRNAとなる.ある遺伝子の機能を解析する際には機能獲得または抑制系,あるいはその両方の実験系を構築するが,miRNA全体としての機能を評価する場合,その数の多さのために同時にすべてのmiRNAをノックアウト/機能抑制,あるいは過剰発現させることは現実的に不可能である.そのため,生成過程に必須の分子をノックアウトさせることにより,miRNA全体の機能抑制を行うことが最も現実的な方法であると考えられる.
 Dicerは例外はあるがpre-miRNAから成熟型miRNAへのプロセシングに必須のリボヌクレアーゼ(ribonuclease;RNase)である.そのノックアウトマウスが作成され,表現型が解析されているが,ホモ接合型全身ノックアウトマウスでは胎生致死4),ヘテロ接合型では正常となるため,心臓におけるその機能は,Cre-loxPシステムを利用したホモ接合型心筋特異的ノックアウトマウスにより解析されている.DicerにmiRNAプロセシング以外の機能があり,その喪失による影響も可能性として考えられるが,表現型はこれまでのところmiRNA全体の機能抑制によるものとしてとらえられている.以下にその心臓における表現型を概説する.

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