多発性骨髄腫新規治療薬の作用機序

「骨髄腫細胞に対するボルテゾミブの作用機序」プロテアソーム阻害薬であるボルテゾミブは, 蛋白分解酵素を有するサブユニットの中でもキモトリプシン様活性を有するβ5サブユニットおよびカスパーゼ様活性のβ1サブユニットに可逆的に結合し, キモトリプシン様活性を強力に阻害し, カスパーゼ様活性を穏やかに阻害する. 上記の作用機序により, プロテアソームで分解されるべきユビキチン化蛋白が細胞内で蓄積することで, 細胞内に各種のストレスが発生し腫瘍細胞にアポトーシスが誘導される. 細胞内では, 機能性蛋白の発現抑制（DNA修復酵素やnon-canonical NF-κBなど）が起こり, 骨髄腫細胞はアポトーシスへ誘導されやすくなる. また, 異常構造を有する蛋白が小胞体内で過度に蓄積することで, 小胞体内部での蛋白処理機構が破綻し, 小胞体ストレス関連性アポトーシスが誘導される（CHOPの発現やJNKの活性化）.