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Cancer-Immunological Topics

2 免疫チェックポイント阻害剤

⑭【胃癌】

太田弓子山口研成

がん免疫療法 Cancer Immunotherapy Vol.2 No.2, 62-65, 2018

免疫チェックポイント阻害剤は,その名の通り,免疫チェックポイント分子を阻害する薬剤である.免疫チェックポイント分子にはCTLA–4(cytotoxic T lymphocyte–associated antigen–4)やPD–1(programmed death–1),PD–L1(programmed death–ligand 1)などがあり,自己に対する免疫応答の抑制(免疫寛容の維持)や感染などへの過剰な免疫応答を抑制する働きがあり,免疫においてブレーキの役割を果たしている分子である1,2)
がんが発生すると,まずNK細胞(natural killer cell)やマクロファージなどの攻撃を受ける.その際,がんからは腫瘍抗原ペプチドが放出される.このペプチドを抗原提示細胞(antigen–presenting cell:APC)が貪食し,主要組織適合遺伝子複合体(major histocompatibility complex:MHC)にこれを提示する.T細胞もこのペプチドを認識し,APC上にあるB7と呼ばれる分子と,CD28と呼ばれる受容体で接着する.その結果,T細胞が活性化されがんを攻撃する,いわゆる免疫応答が起こる1,2).一方,活性化されたT細胞上には,CTLA–4やPD–1といった前述の免疫チェックポイント分子の発現が誘導される.CTLA–4は,同じくT細胞上にあるCD28よりもAPCと接着しやすい.こうしてCTLA–4がAPCと接着すると,T細胞は不活化され,がんへの攻撃が抑制され,免疫寛容の状態となる.また,制御性T細胞(regulatory T cell:Treg)上には常にCTLA–4が発現しており,TregがCTLA–4を介してAPCと結合すると,APC上のB7の発現を阻害することでT細胞はAPCと結合ができず,結果的にT細胞の活性化の抑制につながる.
また,活性化されたT細胞上のPD–1は,APCや末梢実質臓器(心臓,肺,肝臓など)に発現しているPD–L1と結合することで,T細胞の活性が抑制される1,2).PD–1のリガンドにはPD–L2も知られており,がん細胞の中にはPD–L1やPD–L2が発現しているものがあり,がん細胞はこれらを介したT細胞との結合により,T細胞からの攻撃を回避している.近年,CTLA–4やPD–1,PD–L1を標的とした抗体療法の登場により,T細胞の活性化を維持しがんに対する免疫応答を促進し,悪性黒色腫(メラノーマ)3–5)や非小細胞肺癌6,7),悪性リンパ腫8)や腎細胞癌9)において抗がん作用を発揮することが報告されている.

※記事の内容は雑誌掲載時のものです。

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