2　免疫チェックポイント阻害剤

免疫チェックポイント阻害剤は，その名の通り，免疫チェックポイント分子を阻害する薬剤である．免疫チェックポイント分子にはCTLA–4（cytotoxic T lymphocyte–associated antigen–4）やPD–1（programmed death–1），PD–L1（programmed death–ligand 1）などがあり，自己に対する免疫応答の抑制（免疫寛容の維持）や感染などへの過剰な免疫応答を抑制する働きがあり，免疫においてブレーキの役割を果たしている分子である^1,2)．
がんが発生すると，まずNK細胞（natural killer cell）やマクロファージなどの攻撃を受ける．その際，がんからは腫瘍抗原ペプチドが放出される．このペプチドを抗原提示細胞（antigen–presenting cell：APC）が貪食し，主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex：MHC）にこれを提示する．T細胞もこのペプチドを認識し，APC上にあるB7と呼ばれる分子と，CD28と呼ばれる受容体で接着する．その結果，T細胞が活性化されがんを攻撃する，いわゆる免疫応答が起こる^1,2)．一方，活性化されたT細胞上には，CTLA–4やPD–1といった前述の免疫チェックポイント分子の発現が誘導される．CTLA–4は，同じくT細胞上にあるCD28よりもAPCと接着しやすい．こうしてCTLA–4がAPCと接着すると，T細胞は不活化され，がんへの攻撃が抑制され，免疫寛容の状態となる．また，制御性T細胞（regulatory T cell：Treg）上には常にCTLA–4が発現しており，TregがCTLA–4を介してAPCと結合すると，APC上のB7の発現を阻害することでT細胞はAPCと結合ができず，結果的にT細胞の活性化の抑制につながる．
また，活性化されたT細胞上のPD–1は，APCや末梢実質臓器（心臓，肺，肝臓など）に発現しているPD–L1と結合することで，T細胞の活性が抑制される^1,2)．PD–1のリガンドにはPD–L2も知られており，がん細胞の中にはPD–L1やPD–L2が発現しているものがあり，がん細胞はこれらを介したT細胞との結合により，T細胞からの攻撃を回避している．近年，CTLA–4やPD–1，PD–L1を標的とした抗体療法の登場により，T細胞の活性化を維持しがんに対する免疫応答を促進し，悪性黒色腫（メラノーマ）^3–5)や非小細胞肺癌^6,7)，悪性リンパ腫⁸⁾や腎細胞癌⁹⁾において抗がん作用を発揮することが報告されている．