SGLT2発見の歴史・経緯と腎臓の糖再吸収機構

近位尿細管の前半部（近位曲尿細管：S1-S2分節）に低親和性で輸送能の大きい低親和性/高容量（low-affinity/high-capacity）輸送系があり，ここで糸球体濾過されたグルコースの約90％が再吸収され，残りの約10％が近位尿細管の後半部（近位直尿細管：S2-S3分節）の高親和性で輸送能の小さい高親和性/低容量（high-affinity/low-capacity）輸送系で再吸収される（図１Ａ，Ｂ）。

グルコースが尿細管で再吸収されるためには，尿細管上皮細胞を通過しなければならないが，その際，尿細管上皮細胞の管腔側の細胞膜（管腔側膜）と血管側の細胞膜（側底膜）を透過しなければならない（図２）。

グルコースは親水性物質であるため，疎水性の環境である細胞膜脂質二重層を通過するためには，細胞膜透過を可能にする膜タンパク質すなわちグルコースの膜透過を担うトランスポーター（輸送体）が必要となる。実際，近位尿細管の管腔側膜にはグルコースの輸送とNa⁺の輸送を共役させるNa⁺/グルコーストランスポーター（sodium/glucose co-transporter：SGLT），側底膜にはグルコースの単独輸送を行う促進拡散型グルコーストランスポーター（facilitative glucose transporter：GLUT）があり，それらが尿細管上皮細胞を介する管腔側から血管側へのグルコースの一方向性の輸送を可能にしている（図２）。
　このうち管腔側のSGLTは，尿細管におけるグルコース再吸収の律速過程を担っており，前述の二段構えのグルコース再吸収機構のそれぞれに対応する2つの異なるSGLTが近位尿細管に存在する。すなわち，近位曲尿細管のSGLT2，および近位直尿細管のSGLT1である（図１，２）。SGLT2は腎尿細管に特異的に発現し，その遺伝的欠損は家族性腎性糖尿となる1）。現在SGLT2の阻害薬が，新しい作用機序の糖尿病治療薬として期待されている。これは，腎尿細管からのグルコース再吸収を抑制し，過剰なグルコースを尿中に捨てることで血糖値を正常化して，糖毒性を軽減しようとするものである2）。本稿では，『SGLT・レッスン』シリーズの序論として，SGLT2発見の経緯と腎臓の糖再吸収機構について概説したい。