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インクレチン・レッスン

インクレチン関連薬の多面的効果

田蒔基行綿田裕孝

DIABETES UPDATE Vol.2 No.2, 40-46, 2013

はじめに
 以前より経口でブドウ糖を負荷した場合,経静脈的にブドウ糖を投与し同レベルの血糖上昇を再現したときよりも,インスリン分泌が亢進していることが知られている1)。経口摂取によるインスリン分泌促進効果や耐糖能改善効果は消化管から分泌されるGLP-1やGIPによるインクレチン作用を介して引き起こされることがわかってきた。近年,インクレチン関連薬としてGLP-1受容体作動薬やDPP-4阻害薬が多数登場し,糖尿病治療における選択肢が増加し,研究・解明が行われてきた。当初から期待されていた糖尿病コントロール改善効果に加え,インクレチン関連薬は多面的効果により心血管イベントをも抑制することが知られてきている。本稿ではインクレチン関連薬の多面的効果について新旧の知見を紹介する。

なぜインクレチン関連薬が多面的効果を示すのか?

 インクレチン関連薬が多面的効果を示す理由として,GLP-1受容体やGIP受容体の発現部位が全身に及ぶことが挙げられる。様々な臓器に受容体が発現しているためにインクレチン関連薬は様々な効果を示す。またDPP-4阻害薬はGLP-1受容体/GIP受容体欠損マウスにおいても,脂質代謝などに影響を及ぼす2)。このことから,DPP-4がインクレチン以外のホルモンやケモカインの分解を行っている可能性,さらにDPP-4阻害薬がDPP-4のみならずその他の酵素も阻害している可能性が示唆されている3)。

1.GLP-1受容体の発現部位
 GLP-1受容体は膵β細胞にて同定されたが,現在は肺・腎・中枢神経系・腸管・末梢神経・リンパ球・血管内皮・心筋など多彩な部位に発現することが知られている4)。また,GLP-1受容体を欠損したマウスにおいても,GLP-1あるいは代謝産物であるGLP(9-37)が作用を示すことから,未知のGLP-1受容体が存在している可能性が指摘されている5)6)。

2.DPP-4の多彩な作用
 DPP-4は当初リンパ球の細胞表面タンパクCD26として同定された。様々な細胞表面に膜貫通タンパクとして発現しているほか,循環血漿内にも存在し,GLP-1やGIPを切断することが知られている。DPP-4はこれらのインクレチンの他に多数のホルモンやケモカインなど液性因子の分解に関与していることが知られている。心血管イベントに関与し得るものとしてはGLP-2,BNP,NPY,PYYなどが挙げられる。DPP-4阻害薬ではこれらの液性因子の分解抑制を介して,心血管イベント抑制に寄与していると考えられている。その他にもDPP-4阻害薬ではDPP-4によるCSF(コロニー刺激因子)の分解抑制を介し,造血を亢進させるなど,予想外の作用も報告されている7)。このようにDPP-4阻害薬ではインクレチンホルモンの分解抑制によるものとは独立した作用を有する可能性が考えられる。

糖尿病コントロールに対する機序

1.インスリン分泌の保持に与える影響
 インスリン分泌を長期に保持するためには,①膵β細胞機能の維持と②膵β細胞量の維持が肝要である。ただし,単純にSU受容体を介したインスリン分泌促進のみだけでは糖尿病発症の予防効果は得られない可能性がNAVIGATOR試験などから示されており8),膵β細胞容積の保持が糖尿病発症予防には重要であると考えられる。
 GLP-1受容体作動薬であるエキセナチドとリラグリチドでは,それぞれインスリン分泌機能強化に加えて,マウスモデルで膵β細胞容積の保持効果を認めている9)10)。この効果は膵β細胞のアポトーシス抑制と自己増殖促進あるいは新規膵β細胞の分化誘導効果によるものだと考えられている10)-12)。また同じくインクレチン関連薬であるDPP-4阻害薬でも同様の膵島容積増大効果が認められている13)。しかしながら実験動物モデルにおけるインクレチン関連薬の投与量はヒトに換算すると非常に多い。たとえばエキセナチドの検討ではマウスに対して約100 μg/kgが投与されているが,これは体重60 kgの患者の場合6 mg/kgに相当し,臨床の用量である20 μg/日の約300倍である10)11)。

1)GLP-1受容体作動薬による膵β細胞保護効果
 近年の報告によるとGLP-1が膵β細胞増殖効果を有する可能性は齧歯目のみならず,ヒトにおいても同様の効果を有する可能性が報告されている。たとえば肥満改善目的で消化管バイパス術が実施された対象者では,内因性のGLP-1分泌の増加と膵β細胞の増殖が認められており,GLP-1はヒトにおいても膵β細胞を増殖させる可能性が示唆されている14)。
 実際,近年の臨床研究ではインクレチン関連薬はヒトにおいても膵β細胞保持効果を発揮することが示され始めている。Bunckらは,メトホルミンにて加療中の2型糖尿病患者にエキセナチドあるいはインスリングラルギンを52週間投与し,インスリン分泌能とインスリン抵抗性を評価した。薬剤投与中はエキセナチド群にて有意にインスリン分泌能が亢進していたが,この効果は休薬4週間後のインスリン分泌は両群で差を認めなかった15)。このことは52週間のインクレチン投与では,膵β細胞容積が十分には保持されなかったことを意味する。しかし,その後エキセナチドの投与を再開し168週まで投与を継続した後,同様の検討を行うと休薬4週間後もインスリン分泌はエキセナチド群で有意に保持されていた(図1)16)。このことからエキセナチド長期投与による,膵β細胞の保持を介したインスリン分泌の保持効果が示された。

2)DPP-4阻害薬による膵β細胞保護効果
 同様にFoleyらは未投薬の2型糖尿病患者に対して,DPP-4阻害薬ビルダグリプチンあるいはプラセボを52週間投与した。本試験では投薬中はインスリン分泌能の改善を認めていたものの,投与期間が52週と比較的短かったために,休薬12週間後にはこの効果は消失していた17)。一方,他の研究ではビルダグリプチン投与終了2週間後のインスリン分泌能はプラセボ投与よりも9%程度改善していた18)。このようにDPP-4阻害薬でもGLP-1受容体作動薬と同様に膵β細胞を保持し得る可能性が示唆されている。

2.インスリン抵抗性の改善に対する効果
 GLP-1は胃排泄遅延や中枢での摂食抑制を介した体重減少や肝・末梢でのインスリン感受性の亢進などの膵外作用を有する13)19)。2型糖尿病患者に6週間GLP-1を持続皮下注射した臨床試験では,GLP-1投与群では血糖コントロールの改善効果に加えて,アンケート調査による有意な食欲の抑制効果と体重減少効果を認めた20)。
 このようなGLP-1の特性より,インクレチン関連薬でも摂食抑制や体重減少に伴ったインスリン抵抗性改善効果が期待される。エキセナチド単独,エキセナチド+メトホルミン,エキセナチド+SU薬の糖尿病治療効果を検討した第3相臨床試験においては,エキセナチド投与による有意なHbA1c値の改善作用と体重減少作用を認め21)-23),エキセナチドはGLP-1と同様にインスリン分泌促進のみならず,体重減少作用やインスリン抵抗性改善作用を有することが示された。
 同じインクレチン関連薬でもGLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬では,インスリン抵抗性に対する効果は若干異なる。前述のBunckらの検討ではインスリン抵抗性についても評価された。試験終了4週間後,インスリングラルギン群では改善していたインスリン抵抗性が元に戻るのに対して,エキセナチド群のインスリン抵抗性は投薬中止4週間後も改善したままであった。このことからエキセナチドは投薬中止後もインスリン抵抗性の改善が継続することが示唆された15)。エキセナチドのインスリン抵抗性軽減の機序としては3 kg以上の体重減少とエキセナチドの直接作用の両者が考えられている。
 一方,DPP-4阻害薬はGLP-1受容体作動薬と比較して,体重減少効果ははっきりせず,現在は「少なくとも体重を増加させない」と評価されている。前述のFoleyらの検討でもインスリン抵抗性について評価が行われた17)。するとビルダグリプチン投薬中は有意にインスリン抵抗性を改善するが,内服中止12週間後にはこの効果は消失していた17)。この検討では体重減少を認めておらず,ビルダグリプチンのインスリン抵抗性に対する作用は直接的あるいはGLP-1濃度の上昇を介したものであると考えられる。
 MOA Studyではシタグリプチンとエキセナチドの効果がクロスオーバー法で比較された。すると,エキセナチドの方が有意に血糖コントロール改善作用,インスリン分泌促進効果,グルカゴン分泌抑制作用が強かった。シタグリプチンはベースラインよりも各パラメーターを有意に改善させたが,その効果はエキセナチドに劣った。同様に胃排泄遅延作用や摂食抑制作用,体重減少作用においてもエキセナチドの方が強かった24)。
 このことからインスリン抵抗性に関して,DPP-4阻害薬では体重減少作用が弱いために薬剤の直接作用あるいはGLP-1増加によるインスリン抵抗性改善効果が期待されるのみだが,GLP-1受容体作動薬ではそれに加えて体重減少によるインスリン抵抗性改善効果が加わることが期待される。

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