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Trend & Topics 痛みを科学する―遺伝子―

遺伝子と先天性無痛症

犬童康弘

Practice of Pain Management Vol.3 No.3, 32-36, 2012

はじめに
 先天性無痛症(congenital insensitivity to pain;CIP)は,遺伝的原因により痛覚が欠如する疾患群である.発汗障害をともなうタイプは,先天性無痛無汗症(congenital insensitivity to pain with anhidrosis;CIPA)と呼ばれ,われわれはその原因をはじめて明らかにした1).その後,CIPAとは異なるタイプのCIPについても,原因が明らかになった.ここではまず,これまで遺伝的原因が明らかにされたCIPの病型を挙げ,次にCIPAの分子病態について紹介する.

CIPの病型

1.CIPA
 温覚・痛覚を欠如し発汗障害をともなう常染色体劣性遺伝の疾患で,原因はチロシンキナーゼ型神経成長因子受容体遺伝子NTRK1(TRKA)の機能喪失性変異である1).神経成長因子(nerve growth factor;NGF)に依存するニューロンの分化と生存を維持する機構が障害される.その結果,患者では侵害受容ニューロンである無髄線維(C線維)と小径有髄線維(Aδ線維)を有する一次求心性ニューロンと交感神経節後ニューロンが特異的に欠損する(図1).

温覚・痛覚の欠如と発汗障害は,それぞれ侵害受容ニューロンと交感神経節後ニューロンが欠損することによる.患者には精神遅滞などの中枢神経症状もみられる.

2.神経成長因子遺伝子(NGFB)の変異によるCIP
 まず,スウェーデンの家系にみられるCIPの原因が,1番染色体の短腕に位置するNGFB遺伝子のミスセンス変異であることが報告された2).この結果,NGF蛋白質にアミノ酸置換が起こる.患者では痛みと温度覚が障害されているが,精神遅滞や発汗障害はみられない.小児期に下肢の関節破壊がみられるが,成人期になってはじめて足や膝の軽度の関節症状を示す患者もいる.末梢神経の組織学的検査では,C線維とAδ線維ともに減少している.遺伝形式は常染色体優性遺伝と考えられる.
 次に,アラブ人の家系で,NGFB遺伝子変異によるCIP症例が報告された3).患者には,無痛症に加えて発汗障害と精神遅滞がみられる.遺伝子変異は,1塩基置換と2塩基の欠失をともなう機能喪失性変異である.遺伝形式は常染色体劣性遺伝である.
 いずれの家系でも,患者ではNGF蛋白質が正常に機能しないため,NGF依存性ニューロンの生存・維持に影響すると考えられる.

3.ナトリウムチャネル遺伝子(SCN9A)の変異によるCIP
 2006年にチャネル病関連無痛症として報告された4, 5).患者には,発汗障害や精神遅滞はみられず,また末梢神経の生検でも形態学的には明らかな異常は認められない.パキスタン出身の3家系の患者で,責任遺伝子として2番染色体の長腕(2q24)に位置するSCN9Aが同定された.この遺伝子は侵害受容ニューロンに発現する電位依存性Naチャネル(Nav1.7)のα-サブユニットをコードしている.それぞれの家系で,ナンセンス変異が検出された.この結果,蛋白質の特定のアミノ酸が終止コドンに変化する機能喪失性変異であることがわかった.遺伝形式は常染色体劣性遺伝である.患者では,NGF依存性ニューロンが存在するにもかかわらず,このニューロンに特異的に発現するNaチャネルが正常に機能しないために痛覚が欠如する.

CIPAの分子病態

1.CIPAの原因はNTRK1遺伝子の機能喪失性変異である
 NTRK1遺伝子は1番染色体長腕に位置し,チロシンキナーゼ型神経成長因子受容体TrkAをコードする.侵害受容ニューロンと交感神経節後ニューロンは,いずれも胎児期に神経堤から分化する.NGFはこれらのニューロンの生存・維持に特異的に働いている神経栄養因子のひとつで,標的組織の細胞により合成・分泌されている.NGFはこれらのニューロンの細胞膜に特異的に発現するTrkAを介して作用し,生存・維持のためのシグナルを細胞内に伝達する.患者ではNTRK1遺伝子の機能喪失性変異により,TrkA受容体が正常に機能しない.このために,NGF依存性ニューロンが胎児発生の段階で生存・維持できない.結果として,これらのニューロンが欠損することになる.

2.ポリモーダル受容器と交感神経節後ニューロンはNGF依存性ニューロンである
 後根神経節ニューロンのうち,侵害刺激を伝えるものはNGF依存性一次求心性ニューロンである6, 7)(図1).

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