肉眼的脈管侵襲陽性肝癌に対する集学的治療

はじめに

2009年に本邦でソラフェニブが切除不能進行肝細胞癌（HCC）に対する分子標的治療薬として適応となり^1），現在はレゴラフェニブ，レンバチニブ，ラムシルマブ^2）-4）も使用可能となり，これらの質の高いエビデンスに基づく治療方針により，診療レベルは向上した。
肉眼的脈管侵襲を有する肝細胞癌（MVI-HCC）は，最も予後不良な病態であることは広く知られている。肝臓は重量1.2kg以上の大きな臓器であり，MVIのないHCCであれば腫瘍が一定の肝容積を占めたとしても残存した正常肝が肝機能を代償するため，容易には肝不全を来さないが，MVI-HCCにおいては1分間に1L程度の門脈血流が著明に低下することで，門脈圧亢進症に伴う多くの合併症が発症するとともに急速に肝不全に陥るため，予後不良となる。HCCの予後因子解析ではMVIは高頻度に予後不良因子となり，その無治療での予後は肝機能良好例であっても4.9ヵ月と報告されている^5）。
本邦における『肝癌診療ガイドライン 2017年版』^6）では，肝動注化学療法（HAIC）は腫瘍数4個以上の多発例およびMVI症例において適応とされている。当施設では切除不能進行HCCに対して，1990年代よりHAICを積極的にfront lineで使用してきた経験があり，特にChild-Pugh class Aで肝外病変の認められない，Vp2またはVv2以上の造影CT検査で脈管浸潤が認識可能なMVI-HCCが，最もHAICの効力を発揮できる病態であると考えていた。
本稿では，これらMVI-HCCに対する近年の治療成績をレビューするとともに，当施設でのHAIC，特にNew FP療法の治療効果を検証したい。

HAICの変遷

本邦では1990年代にリザーバーシステムを用いたHAICの手技は一定のレベルに到達し，広く行われていた。本邦でのHAICの代表的なレジメンとしては，動注リザーバーシステムを用いるLow-dose FP療法^7）-9），インターフェロン併用5-FU動注療法^10）11），およびリザーバーを用いないCDDP肝動注療法^12）13）が挙げられる。その治療効果は，生存期間中央値（MST）10ヵ月前後，奏効率は30～40％程度の報告が多い。これらHAICの報告は，Child-Pugh class Bの肝機能不良例まで含んだものが多く，肝機能良好例に限ると成績は良好となるため，その効果を過小評価することがないよう留意しておく必要がある。
当施設では，2008年以前はLow-dose FP療法を第一選択とし，筆者らもMVI-HCCに対する治療効果を検討した^9）。全例でのMST 10.2ヵ月，奏効率は35％，Child-Pugh class Aの症例ではMST 14.0ヵ月，奏効率は45％であり，予後良好因子はChild-Pugh class A，血清VEGF値 100pg/mL以下，最大腫瘍径が100mm以下であった。
Nagamatsuらは，動注用微粉末CDDP 50mgをリピオドール®と懸濁し，動注用リザーバーより一括投与し，さらにバルーンポンプを用いて5-FUを約5日間かけて持続投与する新たな動注レジメンを考案し，「New FP療法」と名付けた^14）。51例のMVI-HCCに対する治療効果は，MST 33ヵ月，奏効率86％と類例のない高い治療効果を報告し^14），さらに当施設および関連施設での多施設共同研究においても，無増悪生存期間（PFS）8.6ヵ月，MST 27.0ヵ月，奏効率75%，後治療も含めたCRは30％で，CR例のMSTは50ヵ月ときわめて良好な成績を収めた^15）。この結果を踏まえ，当施設でも2008年以降はNew FP療法をHAICの第一選択とするようになった。

近年のMVI-HCCに対する治療成績

SHARP試験のサブ解析におけるMVI-HCCに対するソラフェニブとプラセボのOSは，それぞれ8.1ヵ月，4.9ヵ月（HR 0.68）で，Child-Pugh class AであってもMVI-HCCがきわめて予後不良であることが示唆された^5）。REFLECT試験におけるBCLC-C HCCに対するレンバチニブとソラフェニブのOSは，それぞれ11.8ヵ月，10.3ヵ月（HR 0.92）^2）と，Vp4などの予後不良例を除外した対象でも予後不良であった。
近年のMVI-HCCに対するHAICの有用性を支持するような報告として，KudoらはソラフェニブとLow-dose FP療法の併用群とソラフェニブ単独群の第Ⅲ相比較試験を行い，主要評価項目であるOSは延長を認めなかったが，サブ解析でVp4の症例においてはHR 0.495と，併用群のOSが良好な傾向を示した^16）。Heらは，ソラフェニブとFOLFOXのHAICの併用群とソラフェニブ単独群の第Ⅲ相比較試験を行い，併用群と単独群でそれぞれOS 13.4ヵ月vs. 7.1ヵ月（HR 0.35），PFS 7.0ヵ月 vs. 2.6ヵ月，奏効率41％vs. 2.6%と，いずれも併用群で有意に良好であることを報告した^17）。Ikedaらは，ソラフェニブとCDDP one shot動注併用群とソラフェニブ単独群のランダム化第Ⅱ相試験を行い，併用群と単独群でそれぞれOS 10.6ヵ月vs. 8.7ヵ月（HR 0.60），PFS 3.1ヵ月vs. 2.8ヵ月，奏効率22％vs. 7.3%と，いずれも併用群で有意に良好であることを報告した^18）。Nakanoおよび筆者らは，肝外病変を認めないChild-Pugh class AのMVI-HCCに対するNew FP療法とソラフェニブの前向き非ランダム化コホート研究において，New FP療法とソラフェニブ群でそれぞれOS 30.4ヵ月vs. 13.2ヵ月（HR 0.60），PFS 9.5ヵ月vs. 5.1ヵ月，奏効率71％vs. 10%と，いずれもNew FP療法で有意に良好であることを報告した^19）。
HCC治療において，OSはfirst line治療の効果に加え，増悪後の生存期間の影響を大きく受けることが指摘されている^20）。MVI-HCCにおいては，PDとなった時点で門脈血流の低下により，肝機能がMVIのない場合に比べ急速に悪化する。そのため，PD後の生存期間は短く，また十分な後治療が行いにくい場合も多い。そのような状況においては，first line治療の奏効率がOSに直結しやすい。したがって，MVI-HCCにおいてはHAICの有用性が明確に認められやすいのであろう。

当施設での治療方針

MVI-HCCに対しては上述のごとく，単一のmodalityでの治療成績としてはよくても1年程度と限界がある。したがって当施設では，まずHAICで一次治療を行い，奏効例に対してはより強力な局所療法を追加することでCRを目指し，非奏効例に対しては速やかに分子標的治療薬をはじめ適切な救済療法へ移行する集学的治療を行っている。集学的治療を行うには，分子標的治療薬，HAIC，肝動脈化学塞栓術（TACE），放射線療法などさまざまな治療法の特徴を熟知したうえでの適切なマネジメントが重要であることは論を俟たない。また，集学的治療の成績を向上させるには奏効率の高い治療をfront lineに据えることが重要であり，現在は最も奏効率の高いレジメンであるNew FP療法をfirst lineとしている。
症例を示す（図1）。50歳，男性。B型慢性肝炎を背景にVp4の門脈腫瘍塞栓を伴うHCCに対し，前医でソラフェニブ 800mg/day導入も無効で，緩和医療を提示され当施設に来院した。右葉に23cmの主腫瘍を認め，Vp4の門脈内腫瘍塞栓，結腸浸潤も認めた。肝機能はChild-Pugh class Aであり，肝外病変も認められなかったため，インフォームドコンセントのうえ，当施設での治療を行うこととした。投げ込み法でリザーバー留置しNew FP療法を行いながら，胃十二指腸動脈および右胃大網動脈から6本，上腸間膜動脈から2本の寄生動脈に対し選択的TACEを併用し，結腸浸潤部には40Gy/20Fyの放射線療法を行い，主腫瘍，門脈腫瘍栓，結腸浸潤部が制御され，AFPは200万ng/mL以上から1万ng/mL以下まで低下した。その後に認められた肝外病変に対し全身化学療法を再開し，New FP療法開始から2年後に原病死となった。

New FP療法の方法，理論

New FP療法の方法を図2に示す。肝動注用リザーバーシステムを作成し，Nagamatsuらの原法に則り，①day 1に動注用微粉末CDDP 50mgを5～10mLのリピオドール®と懸濁しone shot動注，②day 1に5-FU 250mgをone shot動注，③5-FU 1,250mg＋ヘパリン5,000単位＋生食（5～15mL）をバルーンポンプに充填して約5日間で投与を1サイクルとする。入院で導入し，腫瘍量に合わせて7日おきに1回の入院で2～4サイクル行う。

腫瘍量や腫瘍縮小の程度，患者の全身状態に応じて，入院を繰り返して反復する場合と外来での治療に移行する場合に分ける。腫瘍縮小が得られると，リピオドール®懸濁液の必要量が少なくなるため，外来治療へと移行しやすい。外来では，①を入院中の約半量程度をone shotし，③5-FU 1,000mg＋ヘパリン5,000単位をバルーンポンプに充填し約48時間で投与を2～4週おきに繰り返す。
New FP療法の理論としては，肝動脈から直接抗腫瘍薬を投与することで，全身投与に比較し高濃度の抗腫瘍薬を腫瘍に到達させるとともに，全身性の副作用を軽減されること（increased local concentration），抗腫瘍薬が全身で代謝失活する前に腫瘍に到達させること（first pass effect），CDDPと5-FUの併用による相乗効果（biochemical modulation），リピオドール®による一時的な血管塞栓効果と抗腫瘍薬の徐放効果（enhanced permeability and retention effect）が挙げられる。
当院ではリザーバーシステムは大腿動脈から挿入し，血管解剖と腫瘍局在に合わせて，GDA coil法や片葉投げ込み法など，病変に対して適切に薬剤が分布するように留置する。また，肝外寄生動脈を認める場合は選択的TACEも併用し，腫瘍をリピオドール®で取り囲む分布が得られるよう注意を払ってNew FP療法を継続する。CDDPとリピオドール®懸濁液の作成におけるリピオドール®の使用量は，腫瘍血流や腫瘍血管床の発達具合や，抗腫瘍効果による腫瘍血管床の減少に合わせて，症例ごと治療ごとに大きく異なってくる。概して結節型HCCの腫瘍血管は太く発達しリピオドール®の使用量が多く，逆に浸潤型HCCの腫瘍血管は細く均一でリピオドール®使用量は少なめになる。おおむね最大腫瘍径（cm）と同程度（mL）±2mLを目安として開始し，リピオドール®が血管内に停滞しない程度で注入を終了するよう注意する。リピオドール®懸濁液の長時間の血管内停滞は，予想外の肝障害や胆管炎，胆嚢炎の原因となるためである。

New FP療法とLow-dose FP療法の比較

HAICはさまざまな状況で適応される治療法であるが，今回は最も治療効果が期待されるChild-Pugh class Aで，肝外病変のないMVI-HCCに対するNew FP療法の効果をLow-dose FP療法と比較検討した。2007年以前にLow-dose FP療法を行った43例，2008年以後にNew FP療法を行った82例の計125例を対象とした。治療効果は集学的治療の最良効果をmRECISTで評価，治療効果別のMSTとPFS，治療レジメン別の奏効率を比較した。

結果

患者背景は，平均年齢67.3±9.6歳，Child-Pugh score 5/6：74/51例，最大腫瘍径82±39mm，腫瘍局在2区域以内/3区域以上：56/69例，AFP中央値 1,030ng/mL（1.4-1,977,833），DCP中央値 2,470mAU/mL（13-209,874）であった。
年齢はNew FP療法群が高いが，その他の因子は各群で有意差を認めなかった。治療効果を図3，図4に示す。全125例でのMSTは21.4ヵ月，PFSは8.1ヵ月であった。治療法別のMST/奏効率はNew FP療法では24.0ヵ月/74%，LFPでは16.1ヵ月/42%で，有意にNew FP療法が良好であった。治療効果が良好であるほどMSTも延長しており，治療効果が高いNew FP療法を第一選択とする有用性が示唆された。特にNew FP療法でCR例が顕著に増加している理由としては，奏効率が高いことに加えて，Low-dose FP療法の時代と比較して，後治療として適切な局所療法を加える治療戦略の改善によるものと考えている。

結論

HAICはガイドラインにおいては幅広い病態に対して適応となっているが，HAICの評価が一定しない理由としては，①HAICのレジメンが施設によってさまざまであること，②施設によってHAICを適応とする対象や時期が異なること，すなわち肝機能や全身状態が良好な初回治療からHAICを導入する施設では良好な結果が得られやすく，逆にTACEや分子標的治療薬の不応例や肝予備能不良例など，不利な状況で導入する施設ではその結果も不良となりやすいことの2点が主な理由と考える。つまり，用いるレジメンと使いどころによって評価が分かれる可能性がある点に留意する必要がある。
集学的治療とは，奏効率の高いレジメンをfront lineに据え，奏効したところで適切に根治性の高い治療を加えることでより良質な治療効果を達成し，さらには肝炎ウイルスの駆除など背景肝疾患の治療や適切な運動，栄養療法まで実施して治療効果を最大化することである。そのためには，さまざまな治療法の利点・欠点にとどまらず，肝疾患や肝硬変治療まで熟知し，適切にマネジメントを行うことが必要とされる。HAICはさまざまな状況で適応できる応用力のある治療法であるが，なかでもNew FP療法は高い奏効率により集学的治療の治療効果を最大化しうる有力な治療法であることが示唆され，分子標的治療薬が進歩した現在においても，MVI-HCCのfirst line治療として依然重要なmodalityである。

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