リアルワールドデータの新潮流：創薬への応用
國土 今回の座談会は，最近ホットな話題であるリアルワールドデータの活用を取り上げ，この領域でこれまで一緒に活動してきた3人の先生方にお集まりいただき，現在の状況や今後の動きについてお話を伺いたいと思います。
まず，リアルワールドデータが注目されている背景として，1つの新薬の研究開発におよそ2,800億円，承認後のコストを含めると3,000億円を超える膨大なコストがかかる一方で，ゴールドスタンダードの前向きランダム化比較試験（RCT）ではないものの，ナショナルレジストリを活用したRCTという手法を用いることで試験コストを大幅に削減できることが挙げられます。例えば，レジストリベースのRCTでは1症例当たりの費用が5,500円で済むという報告もあります（ 図1 ） 1） 。つまり，患者1,000例の試験を組んだ場合，費用はおよそ550万円と非常に低コストでRCTを実施できる可能性があるのです。豊富な情報を含むリアルワールドデータを適切に抽出すれば，少なくとも対照群として利用できるでしょう。
肝癌に関しては，日本肝癌研究会が1960年代からの全国原発性肝癌追跡調査で積み重ねてきた世界で類を見ないレジストリがあります。そのリアルワールドデータを活用あるいは新たにレジストリを立ち上げようという動きがいま出てきています。また，「日本再興戦略2016」クリニカル・イノベーション・ネットワークの國土班では，国内の患者レジストリをデータベース化し，どのような疾患の患者さんデータが，どこに，どのような状態で存在するのかを収集できるシステムを構築しました。
肝細胞癌薬物療法開発の現状と今後期待される薬剤
國土 このような動きを理解するための背景として，最初に，肝細胞癌薬物療法の開発状況と今後期待される薬剤について，池田先生に概説をお願いします。
池田 肝細胞癌一次薬物療法に関する第Ⅲ相試験の変遷をみると，ソラフェニブに関して2007年にSHARP試験，2008年にAsia-Pacific試験の結果が報告されて以降，その他の薬剤では有望な報告がないなか，2018年にレンバチニブのREFLECT試験 2） ，2019年に抗PD-1抗体ニボルマブのCheckMate-459試験が発表されました 3） 。CheckMate-459試験は進行肝細胞癌の初回化学療法例を対象にニボルマブとソラフェニブを直接比較したランダム化試験で，主要評価項目である全生存期間（OS），無増悪生存期間（PFS）に関してニボルマブ群とソラフェニブ群の間で統計学的な有意差は認められませんでした。生存期間で有意差がつかなかった理由として，ソラフェニブ群の少なくとも20％において後治療で免疫チェックポイント阻害薬が使用されたことによる影響が指摘されています。
國土 後治療の影響はニボルマブが日常診療で使用できたことが要因ですか。
池田 そうですね。米国食品医薬品局（FDA）は二次治療としてニボルマブを承認しており，クロスオーバーが多くなったと考えられています。
國土 二次治療の開発状況はいかがですか。
池田 進行肝細胞癌に対する二次治療の第Ⅲ相試験としては，RESORCE試験，CELESTIAL試験，REACH-2試験，そして免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブのKEYNOTE-240試験 4） が報告されています。
國土 免疫チェックポイント阻害薬単独では統計学的に有意な生存期間延長効果は示されていない状況ですが，免疫チェックポイント阻害薬同士の併用あるいは血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬との併用療法の開発状況はいかがでしょうか。
池田 まず，進行肝細胞癌のソラフェニブ不応/不耐例に対する抗PD-L1抗体デュラバルマブ＋抗CTLA-4抗体トレメリムマブの併用療法を評価した第Ⅰ/Ⅱ相試験（NCT02519348）では20％以上の奏効が報告されており 5） ，現在進行肝細胞癌の一次治療としてデュラバルマブ＋トレメリムマブ併用，デュラバルマブ単独，ソラフェニブ単独を比較するHIMALAYA試験（NCT03298451）が進行中です。この他にも，進行肝細胞癌のソラフェニブ不応/不耐例を対象に異なる用量でニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブ併用療法を評価した第Ⅰ相試験CheckMate-040 6） の結果が報告されており，最適な用量の組み合わせによる第Ⅲ相試験が計画されています。
VEGF阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用に関しては，日本人の進行肝細胞癌を対象にレンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法を検討した第Ⅰb相試験（NCT03006926）が行われました 7） 。modified RECIST中央判定で60％の奏効割合でした。全例で腫瘍縮小が得られ，持続的な奏効も認められています。現在，進行肝細胞癌に対する一次治療としてレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用とレンバチニブを比較する第Ⅲ相試験LEAP-002（NCT03713593），ベバシズマブ＋アテゾリズマブ併用療法かアテゾリズマブ単独を比較する第Ⅰb相試験（NCT02715531），ベバシズマブ＋アテゾリズマブ併用とソラフェニブを比較する第Ⅲ相試験IMbrave150（NCT03434379）が実施されています。
國土 数多くの臨床試験が行われていますね。それだけ世界には進行肝癌の患者さんが多い状況にあるといえるのでしょう。
池田 そうですね。日本人の患者さんも多く，こうした臨床試験での貢献は大きいと思います。肝細胞癌薬物療法の奏効割合の推移をみると，単剤では10％未満であった時代から，レンバチニブ，免疫チェックポイント阻害薬，免疫チェックポイント阻害薬同士の併用療法，免疫チェックポイント阻害薬＋VEGF阻害薬と徐々に改善しており，薬物療法が着実に進歩してきたことがわかります。
日本肝癌研究会全国追跡調査
國土 今後これらの薬剤がすべて承認された場合，選択肢が10剤を超える薬物療法の時代を迎える可能性があります。そうなると，治療ラインでどの薬剤をどのような順序で，またどのような組み合わせで使用するのか，その種類は非常に多くなり，すべてをRCTで検証することは非現実的です。今後はリアルワールドデータを活用した研究が重要になってくると思います。そこで，肝癌レジストリの代表となる全国原発性肝癌追跡調査について，National Clinical Database（NCD）への移行した経緯も含めて，建石先生から紹介してください。
建石 全国原発性肝癌追跡調査は2年ごとに行われている原発性肝癌の大規模疫学調査で，480以上の参加施設から1回当たり2万例を超える症例が登録され，調査ごとに報告書が発行されています。基礎データから生存期間の推定に至る質の高いデータベースで，臨床研究や肝癌診療ガイドラインなどに利用されています。データ収集は，1990年ごろは手書きの調査票を使用していました。その後デジタル化されてCD-Rを配布し，入力後に回収する形になりましたが，CD-Rの往復は煩雑であるなどの理由から，Webデータベースへの移行が検討されました。移行先として選ばれたのがNCDのプラットフォームです。2013年に移行が正式に承認され，2015年に第21回登録開始予定の案内を出しました。NCD移行のメリットとしては，ログインプラットフォームの一致，論理チェックによる入力ミスの低減，手作業のクリーニングを自動化したことによるデータセットの統一性などが挙げられます。現在，2016～2017年分のデータを収集中で，間もなく第21回の報告書がでる予定です。解析手法などを自動化したので，今後は報告書をより早く出せるようになるでしょう。現在，600施設から8年分8万例が登録されており，10万例ぐらいに達すると予想しています。
國土 ありがとうございます。8年8万例のデータがでてくるのはものすごいポテンシャルで，皆さんの期待は大きいはずです。
非代償性肝硬変の症例登録システム
國土 全国原発性肝癌追跡調査の症例登録は参加施設の先生方がなさってきました。建石先生は，データ入力にインセンティブをつける仕組みも構築されています。その概要についてお話しください。
建石 患者登録をされた医師・医療機関にインセンティブを支払う仕組みは，小池和彦先生（東京大学消化器内科）が代表を務める厚生労働省 肝炎等克服政策研究事業「肝がん・重度肝硬変の治療に係るガイドラインの作成等に資する研究」の研究費を使用する形で企画してきました。現在，ウイルス肝炎を起因とする肝癌あるいは重度肝硬変の患者さんへの医療費助成制度があり，その対象は4回以上入院した患者さんです。実際にどのような患者さんが何回入院しているか，その実態を把握するために非代償性肝硬変を対象とした症例登録システムをNCDのプラットフォームを用いて構築する取り組みを行ってきました。肝癌追跡調査は初発時のデータ収集を目的としているため，初回治療以降の治療，再発時のデータは収集されていませんでした。また，肝硬変の患者さんについてはナショナルレジストリが存在しなかったため，入院ごとの治療および肝硬変のデータを収集するためのデータベースを新たに構築しました。データ入力は肝癌追跡調査と同じ仕組みを採用し，入院ごとのデータをのせる仕様にすることで，入力の手間が最小限になるように配慮しています。初回治療のデータは肝癌追跡調査からコピーできる仕組みにしているため，肝癌追跡調査で登録済みの患者さんについては入力を省略できます。2019年度分は163施設から6,615件の初回治療情報，8,435件の入院情報を登録いただいています。
國土 ありがとうございます。約8,400例のうち肝癌はどのぐらいですか。
建石 およそ6,000例です。
國土 かなりの部分がオーバーラップしているのですね。データは遡って入力できるのですか。
建石 はい，できます。患者さんの名前と生年月日を入れると，暗号化（匿名化）コードが作成されます。同じ匿名化コードの肝癌患者が同じ施設ですでに登録されていた場合，コピー機能を押すと同じプラットフォーム上の小池班のデータベースにデータがコピーされる仕組みになっています。入院ごとのデータは複数回入力でき，初回治療のデータは修正する必要はなく，入院ごとのデータが追加されていく仕組みです（ 図2 ）。
國土 そうすると，肝癌追跡調査のデータを入力していた患者さんの場合，過去のデータも入力することが可能で，その先も順番に入っていくことになるということですね。
池田 匿名化されていても，患者さんの名前と生年月日を入力すれば，すでに入力されていたデータを引っ張ってくることも可能ですか。
建石 はい。匿名化されていますが，そのアルゴリズムはNCDと同じです。
肝癌研究会の全国データを活用したレジストリ研究
國土 次に，NCDレジストリを活用した新たな研究を計画している淺岡先生に，その背景や具体的な仕組みについてお話しください。
淺岡 現在進めているのはNCDを拡張し，最適な肝癌診療を導くための疾病データベース構築の研究です（ 図3 ）。仕組みは小池和彦先生・建石先生らが肝硬変に関して構築されているシステムとほぼ同じです。肝癌追跡調査でも初回治療で薬物療法を行った場合にはそのデータが入力されますが，多くの患者さんは初回に薬物療法以外の治療を受け，再発などを繰り返した後に薬物療法を受けるため，それらのデータはほとんど網羅されていません。そこで，初回治療のデータを活かしながら，薬物療法のデータを入力するデータベースを計画しているところです。
研究の背景について説明します。現在，進行肝細胞癌に対する化学療法は，（1）一次治療としてソラフェニブ，ソラフェニブ後の二次治療としてレゴラフェニブ，レンバチニブ，ラムシルマブ，（2）一次治療としてレンバチニブ，その二次治療としてソラフェニブまたはラムシルマブが実臨床で使用されています。このうち，一次治療のソラフェニブとレンバチニブ，二次治療ではソラフェニブ後のレゴラフェニブとラムシルマブに関しては有効性を支持するRCTのデータが存在しますが，ソラフェニブ後のレンバチニブ，レンバチニブ後のソラフェニブ，ラムシルマブに関しては，優先度や最適なシークエンスがまだわかっていません。しかし，それを明らかにするための臨床試験を行うのは経済的にも時間的にも難しく，多数の症例で得られたリアルワールドデータを解析することでその答えを見出すアプローチが有効です。
実際の仕様ですが，先ほどの肝硬変で入院したときにデータを入力していくのと同様な形で，薬物療法の治療ラインごとにデータを入力する仕組みを構築し，データを収集しようと計画しています。すでに肝癌追跡調査で8万例程度の初発治療データが入力されており，同じ施設で薬物療法を行った患者さんのデータを追加していただき，さまざまな順序で投与されていた症例の治療効果や有害事象などのリアルワールドデータを収集するシステムを構築し，広く研究に利活用していただこうと考えています。
國土 肝癌追跡調査のデータ収集は2年おきで，後ろ向きにデータを収集するレジストリです。淺岡先生が計画されているレジストリも後ろ向きになり，患者さんからの同意は，肝癌追跡調査の包括的な同意に含まれることになりますか。
淺岡 はい。そのように考えています。
池田 ビッグデータを有するNCDのデータベースから，薬物療法に関して全施設のリアルワールドデータを引っ張れるシステムには大いに期待できますね。
前向きレジストリ：PRISM試験
國土 最後に，データを前向きに収集するという画期的な計画を立てている池田先生，その研究の概要を紹介してください。
池田 現在計画しているのは，肝細胞癌に対する全身薬物療法のリアルワールドデータを収集する前向き観察研究です。先ほど淺岡先生がお話しされたように，日常診療の一次，二次治療ではさまざまな薬剤の使い方が考えられますが，エビデンスのある治療は限られており，どの薬剤をどのような順番で使うのが有効なのか？ 日常診療ではそれぞれの薬剤の初回投与量は何mgが最も多く使用されているのか？ といったクリニカルクエスチョンが想定されます（ 図4 ）。そこで，薬物療法を受ける予定の肝細胞癌の患者さんから同意を得たうえで前向きに登録し，治療内容，有効性，安全性に関するリアルワールドデータを収集してリアルワールドエビデンスを確立することがこの研究の目的です。データ収集の項目には治療開始前の身体所見，血液学的所見，腫瘍マーカー，病変評価などが含まれます。一次治療以降は，奏効から増悪までの期間，Grade 3以上の有害事象，減量・休薬の有無，抗腫瘍効果などのデータを収集し，最終転帰として後治療，生存評価などをみていきます。
最初は2年間の登録期間に全国の薬物療法を行っている30～40施設で，1,000例の肝細胞癌患者を登録していただき，初回登録は2020年1月，追跡期間は2年間，2024年12月31日までを総研究期間とする予定です。製薬企業がスポンサーとなり，患者登録に対するインセンティブの支払い，各施設へ治療コーディネーターを派遣し，データ入力をサポートしてもらうことも考えています。いろいろな角度から光を当てれば，7色に輝く光を得られる，つまり見方を変えることでいろいろな重要なデータを引き出せるという期待を込めて，PRISMと試験名をつけて，計画を進めているところです。
國土 淺岡先生たちが進めているレジストリ研究とこの試験の2本がうまく並び立ち，日本からリアルワールドデータを急いで収集し，リアルワールドエビデンスが発信されることを期待しています。本日は肝癌リアルワールドデータに関する最新の状況と計画など，今後の展開が楽しみなお話を聞かせていただき，ありがとうございました。
References
1) Lauer MS, D’Agostino RB Sr. The randomized registry trial--the next disruptive technology in clinical research? N Engl J Med. 2013 ; 369(17) : 1579-81.
2) Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. A Randomised Phase 3 trial of lenvatinib vs. sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Lancet. 2018 ; 391 : 1163-73.
3) Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vs Sorafenib (SOR) as First-Line (1L) Treatment in Patients (pts) With Advanced Hepatocellular Carcinoma (aHCC). Annals of Oncology. 2019 ; 30(suppl_5) : v851-v934.
4) Finn RS, Ryoo BY, Merle P, et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020 ; 38(3) : 193-202.
5) Kelley RK, Abou-Alfa GK, Bendell JC, et al. Phase I/II study of durvalumab and tremelimumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) : Phase I safety and efficacy analyses. J Clin Oncol. 2017 ; 35 (15_suppl) : 4073.
6) Yau T, Kang YK, Kim TY, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) : Results from CheckMate 040. J Clin Oncol. 2019 ; 37(15_suppl) : 4012.
7) Ikeda M, Sung MW, Kudo M, et al. A phase 1b trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEM) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol. 36(15_suppl) : 4076.
國土 典宏 Norihiro KOKUDO
国立研究開発法人国立国際医療研究センター理事長
【経歴】
1981年 東京大学医学部卒業
1989年 米国ミシガン大学外科留学
（～1991年）
1995年 癌研究会附属病院外科医員
2001年 東京大学肝胆膵外科助教授
2007年 同 教授
2017年 国立研究開発法人国立国際医療研究センター理事長
【専門領域】
肝胆膵悪性腫瘍（特に肝細胞癌，転移性肝癌胆道癌）の外科治療と肝移植
池田 公史 Masafumi IKEDA
国立がん研究センター東病院肝胆膵内科科長
【経歴】
1994年 熊本大学医学部卒業
1996年 国立がんセンター中央病院のレジデント&チーフレジデント
2002年 国立がんセンター中央病院肝胆膵内科
2008年 国立がんセンター東病院肝胆膵内科医長
2012年 国立がん研究センター東病院肝胆膵内科科長
【専門領域】
肝胆膵癌の非手術療法，臨床腫瘍学
建石 良介 Ryosuke TATEISHI
東京大学医学部附属病院消化器内科講師
【経歴】
1995年 東京大学医学部卒業 東京大学医学部附属病院研修医
1996年 三井記念病院内科レジデント
1998年 東京大学大学院医学系研究科大学院生
2002年 東京大学医学部附属病院消化器内科医員
2005年 三井記念病院消化器内科医長
2006年 東京大学医学部附属病院消化器内科助手
2007年 同 助教
2013年 東京大学大学院医学系研究科特任講師
2020年 同 講師
【専門領域】
肝細胞癌の診断と治療
淺岡 良成 Yoshinari ASAOKA
帝京大学医学部内科学講座准教授
【経歴】
1999年 東京大学医学部卒業
2006年 東京大学大学院修了（医学博士）
2008年 東京大学医学部附属病院助教
2018年 帝京大学医学部内科学講座准教授
【専門領域】
肝臓，肝細胞癌，ラジオ波焼灼療法，分子標的治療