核内レセプター発現とNAFLD発症進展への胆汁酸代謝異常の関与

非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease：NAFLD）は，病態が軽微で非進行的な非アルコール性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver：NAFL）から，肝硬変や肝がんへと進行する非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis：NASH）までの幅広いスペクトラムを有し，NAFLDの多くは肥満，糖尿病，脂質異常症などを背景に発症してくる。マウスに高脂肪食を与えると肥満とNAFLを呈するが，胆汁酸が表面活性剤として脂肪の吸収に働くことを考えると，高脂肪食を食した際により多くの胆汁酸が必要となり，ひいては胆汁酸代謝に影響を与えうることは容易に想像できる。
さて，核内レセプターとは，そのリガンドが直接結合することにより，標的遺伝子の転写を調節する転写因子のことである。胆汁酸代謝においては，さまざまな核内レセプターが関与しているが，最も重要なものはfarnesoid X receptor（FXR）である。胆汁酸がリガンドとなり，肝臓や腸における胆汁酸代謝を制御している。したがって，胆汁酸は表面活性剤としての物理的特性のみならず，近年は生理活性物資としても注目を集めており，FXRは創薬のターゲットとなっている。本稿では，胆汁酸代謝とその制御機構，そして実際のヒトNAFLDにおける胆汁酸代謝の変化について，FXRを中心に述べていきたい。
「KEY WORDS」胆汁酸代謝，核内レセプター（FXR），CYP7A，FGF19，NAFLD