8　アディポネクチンと寿命―アディポネクチン高発現トランスジェニックマウスの作製とその解析結果から―

Key Words
●アディポネクチン　●トランスジェニックマウス　●寿命　●カロリー制限模倣薬

はじめに

　肥満や過体重がエイジングを加速させるかと尋ねられれば，その返答は難しい。しかし，カロリー制限が個体の寿命を延長させることは周知の事実である。
　しかし現実には，飽食やモータリゼーション化による肥満症，過体重やそれに伴ったメタボリックシンドロームを病んでいる者も少なくはない。カロリー制限とは逆の現象である，肥満に伴うメタボリックシンドロームの増加のため，日本人の平均寿命短命化といった状況に陥る可能性も危惧されている。肥満や過体重に伴い，その内臓脂肪からの分泌が低下するアディポネクチンと寿命との関係に注目してきた。私たちは幸運にも，数系統の高濃度のアディポネクチン血症を有するトランスジェニックマウスの作製と，その継代に成功した。その結果，高アディポネクチン血症が与える個体の寿命への影響を観察することが可能になった。高アディポネクチンを保つことが寿命を延長させる可能性を証明することができたので，ここに報告する。

高アディポネクチン血症トランスジェニックマウスの作製の困難性とその成功

　脂肪細胞から特異的に分泌される生理活性物質であるアディポネクチンは，ヒトの場合，その正常血中濃度は５～15μg/mLであり，他の一般的なホルモン濃度の1,000倍以上で存在する。つまり，血清中のタンパク質全体の0.01～0.03％を占めるほど，血中に高濃度かつ多量に存在している１）。中性脂肪の過剰蓄積がない小型の脂肪細胞から，より多く分泌される善玉アディポサイトカインであるアディポネクチンの生態内での作用をより明確にするために，アディポネクチン高発現トランスジェニックマウスが必要と考えられていた。しかし，前述のようにアディポネクチンは桁違いの高濃度で血中に存在し，①たとえ遺伝子導入しても，血中濃度を上昇できるほどの過剰発現は不可能と考えられていた点。②アディポネクチンの合成と分泌は脂肪細胞に特異的であり，脂肪組織以外の臓器にアディポネクチンを発現させることができたとしても，その臓器が分泌機能を有するかどうか不明な点。③血中濃度を多少上昇させても，元来有するマウスの脂肪細胞由来のアディポネクチンと区別できない可能性がある点。④アディポネクチンは通常血中において多量体を形成し，低分子量（３量体相当），中分子量（６量体相当），高分子量アディポネクチン（12～18量体に相当）で存在している。その多量体の中でも，高分子量アディポネクチンが最も生理活性を有していると考えられているが，遺伝子導入により過剰発現させたアディポネクチンが血中内で多量体を形成するか不明な点。⑤トランスジェニックマウスが１系統しかできなければ，そのマウスの表現型が高アディポネクチンによるものか，遺伝子挿入箇所の遺伝子機能異常による結果か不明な場合があり，最低２系統以上のアディポネクチン高発現マウスが必要になる点。⑥アディポネクチンの代謝系が不明な点など，それらの困難性から高アディポネクチン血症を有するトランスジェニックマウスの作製は不可能と考えられていた。
　私たちは，ヒトアディポネクチン全長遺伝子をマウスの肝臓特異的に高発現するトランスジェニックマウスの作製を試みた。幸運にも，複数の高アディポネクチン血症を有するマウスの系統を確立することに成功した（図１Ａ）。