Summary
血管病，特に動脈硬化性疾患の原因として肥満，特に内臓脂肪蓄積の関与は明らかであるが，その発症機序や病態は十分には解明されていない。脂肪細胞から分泌される生理活性物質アディポサイトカインの1つであるアディポネクチンは，肥満，特に内臓脂肪蓄積に伴ってその血中濃度が低下する。アディポネクチンは血管壁構成細胞に直接作用し，種々のシグナル伝達物質の活性を変化させ，内皮細胞機能を促進することや炎症性反応を抑制することにより血管病を制御する。アディポネクチンは多面的作用をもつアディポサイトカインであり，肥満症に伴うさまざまな血管病の発症，進展に防御的に作用することが示唆される。
Key words
●アディポネクチン ●血管 ●動脈硬化 ●抗炎症作用
はじめに
わが国において，運動不足や食生活の欧米化といった生活習慣の変化に伴い，肥満，特に内臓脂肪蓄積を基盤とした糖尿病，脂質異常症，高血圧を高率に合併するメタボリックシンドロームは社会的問題となっている。そして，メタボリックシンドロームやその終末像ともいえる動脈硬化などの心血管疾患の病態解明および治療法の確立は，最重要課題である。近年の研究により，脂肪組織はアディポサイトカイン（あるいはアディポカイン）と呼ばれるさまざまな生理活性物質を分泌する内分泌臓器であることが明らかとなった。また，肥満状態において脂肪細胞の肥大や脂肪組織の炎症が誘導されて起こるアディポサイトカインの産生異常が肥満関連疾患の発症，進展に重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。一方，アディポネクチンは肥満状態で血中濃度が低下する，代謝異常や血管病に防御的に作用する因子である。
本稿では，アディポネクチンの血管病に対する影響とその作用機序について概説する。
１ アディポサイトカイン
脂肪組織はアディポサイトカインを産生，分泌することにより近傍や遠隔臓器に作用し，生体恒常性維持に関与する内分泌臓器として機能することが明らかとなった1）-3）。十数年前に，摂食調節に関与するアディポサイトカインであるレプチンの発見や炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor；TNF）-αが肥満に伴うインスリン抵抗性に関与するアディポサイトカインであることが明らかにされて以来，肥満関連疾患におけるアディポサイトカインの重要性が認識されるようになった。さらに，線溶系の調節因子であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（plasminogen activator inhibitor；PAI）-1が内臓脂肪蓄積に伴い増加するアディポサイトカインであり，肥満を基盤とした易血栓形成や血管病に関与することが明らかとなった4）。また最近では，アンジオポエチン様蛋白質2が血管の炎症反応を促進し，脂肪組織の炎症やインスリン抵抗性に関与するアディポサイトカインであることがわかった5）。その他，インスリン抵抗性を惹起するレジスチンや炎症性サイトカインであるインターロイキン（interleukin；IL）-6，IL-18なども代謝異常を促進するアディポサイトカインであることが明らかとなっている。これら多くのアディポサイトカインは肥満状態で発現が増加し，炎症性反応を促進することにより代謝異常や血管病の進展につながると考えられる。
一方，アディポネクチンは脂肪細胞特異的に発現するアディポサイトカインであるが，その血中濃度は肥満状態，特に内臓脂肪蓄積状態で低下する。また，アディポネクチン濃度は2型糖尿病や動脈硬化性疾患でも低値を示す。そして，数多くの基礎研究によると，アディポネクチンは多くの炎症惹起性アディポサイトカインに拮抗し，強力な炎症抑制作用を有し，肥満を基盤とした代謝異常，血管病に保護的に作用するアディポサイトカインであることが明らかとなっている1）2）。
２ 血中アディポネクチン濃度と冠動脈疾患
1．アディポネクチンと冠危険因子
血中アディポネクチン濃度は，内臓脂肪蓄積状態で低値を示す。また，血中アディポネクチン濃度は2型糖尿病で有意に低値であり，インスリン感受性と正の相関を示す1）。血中アディポネクチン濃度の低下が2型糖尿病の独立した危険因子となることも明らかになってきており，低アディポネクチン血症が高血圧に対する独立した危険因子であるとの報告もある。さらに，血中アディポネクチン濃度は，高比重リポ蛋白コレステロール（high density lipoprotein cholesterol；HDL-C）と正の相関を，中性脂肪と負の相関を示す。したがって，低アディポネクチン血症は多くの冠危険因子との関連を認める。
2．アディポネクチンと冠動脈疾患
血中アディポネクチン濃度は，冠動脈疾患患者において年齢と肥満度を合わせた対照群と比べ有意に低下していた6）。男性においては，血中アディポネクチン濃度が4μg/mL未満の群では7μg/mL以上の群と比べ，他の危険因子と独立して冠動脈疾患の罹患率が2倍となる7）。したがって，4μg/mL未満を「低アディポネクチン血症」と定義するのが妥当であると考えられている。さらに，血中アディポネクチン濃度と冠動脈疾患の重症度との負の相関も報告されている。
前向き研究によると，健常男性における血中アディポネクチン濃度の高い群は，他の群に比し新規の心筋梗塞発症率が有意に低下していた8）。男性の糖尿病患者においても，血中アディポネクチン濃度が高値であると冠動脈疾患の発症率は低下していた。一方で，血中アディポネクチン濃度と冠動脈疾患の発症率に関連がないとの報告もある。最近のメタ解析による報告では，血中アディポネクチン濃度と冠動脈疾患との関連は，比較的弱いものであった9）。したがって，アディポネクチンの冠動脈疾患における臨床的意義は，基礎疾患，性差，人種などの違いに起因するのかもしれないが，今後のさらなる研究成果が期待される。
３ アディポネクチンの血管病への作用
1．血管内皮細胞への作用
（1）内皮細胞の活性化に対する作用
動脈硬化発症の初期病変として，内皮細胞の活性化と単球の血管内皮への接着が重要である。生理的濃度のアディポネクチンは，血管内皮細胞においてTNF-α刺激による接着分子とIL-8の発現を抑制し，単球の傷害内皮細胞への接着を抑制した。アディポネクチンのこれらの作用はNF-κB活性化の抑制を介していると考えられている。さらに，アディポネクチンは血管内皮細胞での活性化酸素（reactive oxygen species；ROS）も抑制することが明らかとなっている10）。したがって，アディポネクチンは内皮傷害を抑制し，動脈硬化に防御的に作用していると考えられた。
（2）内皮細胞機能に対する作用
アディポネクチンは，血管反応性の重要な調節因子である。アディポネクチン欠損マウスでは，下肢虚血モデルにおいて虚血肢での血流回復の低下と毛細血管床の減少，つまり血管新生の低下を認めた10）。一方，アディポネクチンを投与すると血管新生が促進され，この反応はAMP活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase；AMPK）を阻害することで抑制されるため，アディポネクチンの血管新生促進作用はAMPKを介していると考えられた。培養血管内皮細胞においても，アディポネクチンがAMPKを活性化することにより，血管新生に重要である遊走能あるいは毛細血管様構造への分化を促進，あるいは血管内皮細胞のアポトーシスを抑制することが明らかとなっている。さらに，アディポネクチンはアディポネクチン受容体であるAdipoR1/R2を介してAMPKを活性化していることが示されている11）。以上より，AMPKの活性化はアディポネクチンの血管内皮保護作用に重要な役割を果たしていると考えられた（図１，２）。
また，アディポネクチンがAMPKを介して内皮型一酸化窒素合成酵素（endothelial nitric oxide synthase；eNOS）を活性化することも明らかとなっている10）（図１，２）。アディポネクチン欠損マウスを用いた検討では，アディポネクチン欠損マウスでは内皮由来のNO産生が低下しており，接着分子発現の増加と単球の内皮細胞への接着増加を認めた（図２）。eNOSは血管の炎症性反応を抑制することが知られているので，アディポネクチンはeNOSの活性制御を介した動脈硬化抑制作用を有することも示唆される。また，アディポネクチンがeNOSの発現を介して，食塩感受性高血圧を制御していることも報告されている。さらに，eNOS欠損マウスを用いた検討でも，アディポネクチンがeNOSの活性化を調節することにより脳虚血再灌流障害を防御していることも明らかになっている。したがって，アディポネクチンはeNOSの重要な調節因子であり，AMPK-eNOS経路が内皮細胞傷害を抑制すると考えられる（図１）。
アディポネクチンは，虚血により誘導される網膜血管傷害に対して防御的に作用することも示されている。アディポネクチン欠損マウスに酸素誘発性網膜症モデルを作製すると，野生型に比して網膜における病的血管新生は増強し，炎症性変化の悪化を伴っていた12）。一方，酸素誘発性網膜症モデルマウスにアディポネクチンを投与すると，網膜の病的血管新生は抑制され，この作用はTNF-α発現抑制を介している。したがって，アディポネクチンは病的血管新生を抑制し，下肢虚血状態でみられるような生理的な血管新生は促進すると示唆される。
最近になり，アディポネクチンがAMPK以外の経路を介した内皮細胞機能の促進作用を有することも明らかとなった13）。内皮細胞のシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase；COX）-2は，内皮機能，血管新生などの血管機能の制御に重要な役割を果たしている。野生型マウスに下肢虚血モデルを作製しアディポネクチンを投与すると，虚血部位でのCOX-2の発現が増加する。一方，下肢虚血モデルを作製した内皮細胞特異的COX-2欠損マウスにアディポネクチンを投与しても，血流の回復は認められなかった。したがって，アディポネクチンの血管新生促進作用はCOX-2を介していると考えられた。培養血管内皮細胞においては，アディポネクチンはAktを活性化することによりCOX-2発現とその下流にあるプロスタグランジンI2の代謝産物を増加させ，血管内皮細胞機能を促進した。これらAkt-COX-2経路による内皮細胞保護作用は，アディポネクチン結合蛋白であるカルレティキュリンとそのアダプター蛋白であるCD91を介していた（図１）。
以上より，アディポネクチンはAMPK，あるいはCOX-2経路の少なくとも2つの独立した機序にて血管内皮細胞に対して保護作用を発揮し，肥満を基盤とした血管病の病態に関与すると考えられる（図１）。
2．アディポネクチンのマクロファージへの作用
（1）マクロファージの活性化に対する作用
アディポネクチンは，動脈硬化の進展に重要であるマクロファージの泡沫化や炎症性反応も制御する。培養マクロファージにおいて，アディポネクチンはクラスAスカベンジャー受容体の発現低下を介して脂質の取り込みを低下させることにより，泡沫化を抑制する（図２）14）。一方で，アディポネクチンはマクロファージでのATP-binding cassette transporter A1の発現を上昇させ，コレステロール引き抜き能を増加させる。また，アディポネクチンはマクロファージでのリポポリサッカライド（lipopolysaccharide；LSP）などのToll様受容体刺激によるTNF-αなどの炎症性サイトカインの発現増加をNF-κBを介して抑制する（図２）15）。さらに，マクロファージからの抗炎症サイトカインであるIL-10を増加させることにより，マトリックス分解抑制因子TIMP-1の発現を増加させる16）（図２）。また，血管壁でのTリンパ球の集積は動脈硬化進展に重要な役割を果たし，Tリンパ球を誘導するケモカインとしてCXCL10とCXCL11が知られている。アディポネクチンはマクロファージでのCXCL10とCXCL11の発現を抑制することが明らかとなっており，Tリンパ球の遊走を間接的に阻害すると考えられる。
（2）マクロファージの機能に対する作用
マクロファージがアポトーシスを起こした細胞を速やかに貪食し，除去することで炎症性反応を抑制することが知られている。アディポネクチンはマクロファージによるアポトーシス細胞の取り込み除去を促進し，炎症性反応を制御することが明らかになっている17）。アポトーシスを起こしたT細胞をマウスの腹腔内に投与したところ，アディポネクチン欠損マウスの腹腔マクロファージによるアポトーシス細胞の貪食能は，野生型に比し有意に低下していた。一方，アディポネクチン欠損および野生型マウスにアディポネクチンを投与すると，マクロファージによるアポトーシス細胞貪食能が促進された。また，自己免疫疾患モデルマウスであるFasの遺伝子変異を有するlprマウスにアディポネクチンを投与すると，マクロファージによる貪食能低下が改善され，それに伴い自己免疫疾患の病勢の指標である自己抗体価と血中TNF-α濃度の低下，および腎障害の改善を認めた。さらに培養系においては，アディポネクチンはマクロファージによるアポトーシス細胞の取り込みを増加させた。そして，アディポネクチンはマクロファージ細胞表面のカルレティキュリンと結合し，そのアダプター蛋白であるCD91を介してアポトーシス細胞の貪食能を亢進させる。したがって，アディポネクチンはマクロファージによる貪食能促進作用により抗炎症的に働くことが示唆された。しかし，この作用の慢性炎症に関連した動脈硬化，糖尿病などの肥満疾患における意義はいまだ明らかではなく，今後のさらなる検討が期待される。
また，マクロファージは活性化状態で，炎症性（classically activated M1）と抗炎症性（alternatively activated M2）の2種類に分類される。M1マクロファージはTh1サイトカインであるインターフェロン-γやLPSにより誘導され，炎症性サイトカインを多量に分泌し，肥満によるインスリン抵抗性，動脈硬化を誘導することが知られている。一方，M2マクロファージはTh2サイトカインであるIL-4，IL-13により誘導され，抗炎症性サイトカインIL-10やアルギナーゼ1を産生し，炎症抑制的に作用する。最近の報告によると，アディポネクチン欠損マウスの腹腔マクロファージはM1マーカーの発現の増加とM2マーカーの発現の低下を示していた18）。さらに，アディポネクチンが培養マクロファージでのM1極性をM2に誘導することも明らかとなっている（図２）。したがって，アディポネクチンはマクロファージの極性を制御することにより，抗炎症性に作用している可能性が示唆される。
3．アディポネクチンの動脈硬化への作用
個体レベルにおいても，アディポネクチンの抗動脈硬化作用が明らかにされている。粥状動脈硬化モデルマウスであるアポリポ蛋白E欠損マウスにアディポネクチンを過剰発現させると，接着分子とクラスAスカベンジャー受容体の発現を抑制し，オイルレッドO染色で測定した粥状動脈硬化巣の面積は有意に抑制された19）。また，globularアディポネクチン過剰発現マウスをアポリポ蛋白E欠損マウスと交配させると，粥状動脈硬化巣の形成が抑制されることも報告されている20）。さらに，アディポネクチン／アポリポ蛋白E両欠損マウスを用いた検討では，アポリポ蛋白E欠損マウスと比べて粥状動脈硬化巣病変の悪化を認め，病変部でのTリンパ球の増加や血中CXCL10の増加を伴っていた21）。
以上から，アディポネクチンはマウスにおいて粥状動脈硬化抑制作用を有し，アディポネクチン血中濃度の上昇は動脈硬化の進展抑制につながると示唆された。
おわりに
脂肪細胞と血管壁の相互作用を考えるうえで，アディポネクチンは重要なアディポサイトカインであると考えられる。アディポネクチンは，血管壁構成細胞に直接作用することにより血管内皮細胞機能を調節し，炎症性反応を制御することで動脈硬化をはじめとする肥満関連の血管病に防御的に作用すると考えられる。しかし，アディポネクチンの作用についての分子機序は十分には解明されていない。また，アディポネクチン以外のアディポサイトカインの血管病における役割についても不明な点が多い。今後，アディポネクチンを含めたアディポサイトカインによる血管制御についての研究がさらに発展し，動脈硬化をはじめとする肥満関連の血管病の病態解明や治療法の開発につながることが期待される。
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名古屋大学大学院医学系研究科分子循環器学講座教授
大内 乗有 Noriyuki Ouchi