Summary
メタボリックシンドロームでは，脂質異常に伴った動脈硬化病変の進展が起こりやすく，プラークの不安定化を経て最終的にアテローム血栓症を引き起こすことになる。この変化には，血管内皮細胞の機能障害が関わっており，血小板の活性化が誘発される。血小板の活性化が進むと，プロトロンビナーゼ活性をもったマイクロパーティクルが生成され，凝固反応を促進し血栓形成に寄与している。したがって，メタボリックシンドロームにおいては血小板と血管内皮細胞に対する対策が必要である。スタチンは脂質改善作用以外に，pleiotropic作用と呼ばれるユニークな作用をもっており，その1つが抗動脈硬化作用を所有する物質であるアディポネクチンに対する改善効果である。アテローム血栓症の予防および治療に関して，スタチンとアディポネクチンを考慮した治療法は新しい治療戦略の1つとして有用であると思われる。
Key words
●メタボリックシンドローム ●アテローム血栓症 ●マイクロパーティクル ●アディポネクチン ●スタチン
はじめに
糖尿病，高血圧，脂質異常症，肥満などの生活習慣病が複数合併したメタボリックシンドロームでは，動脈硬化病変を引き起こしやすいという問題点を抱えている。近年，動脈硬化病変の終末像であるアテローム血栓症の原因として，プラークの不安定化が重要であるという認識が固まりつつある1）。アテローム血栓症が死亡の主要な原因となりつつある現状を考慮すると，それに対する有効な対処法の開発が望まれるところである。プラークの構成因子として主要なものは，低比重リポ蛋白（low density lipoprotein；LDL），特に酸化LDLである。したがって，プラーク内容物としての酸化LDLを低下させる治療法がきわめて重要と考えられる。このような意味において，最も適切な治療法がHMG-CoA還元酵素阻害薬，いわゆるスタチンによる治療法である2）-4）。スタチンの主な作用は血液中のLDLや中性脂肪を著明に減少させることであり，同時に高比重リポ蛋白（high density lipoprotein；HDL）の増加をもたらす4）。一方，スタチンはまた，脂質改善作用以外にpleiotropic作用と呼ばれるユニークな作用をいくつかもっている2）3）。その1つが，抗動脈硬化作用を所有する物質であるアディポネクチン1）5）に対する改善効果である。
本稿では，アテローム血栓症におけるアディポネクチンの重要性，およびスタチンとアディポネクチンの関連性を解説するとともに，スタチンを中心とした生活習慣病に対する新しい治療戦略を紹介したい。
１ アテローム血栓症とマイクロパーティクル
アテローム血栓症に対して，血小板はさまざまな役割を果たしている（図１）。
血小板の活性化が進むとプロトロンビナーゼ活性が出現し，血小板に凝固の初期反応を起こし始める。その際，活性型血小板からは，血小板由来マイクロパーティクル（platelet-derived microparticle；PDMP）6）-8）と呼ばれる凝固促進物質が放出される。このPDMPの働きにより，局所でのトロンビン産生が高まり凝固カスケードが開始していく。PDMPは，血小板活性化マーカーの1つとしても注目されており，実際に種々の血栓性疾患において検出されている7）-9）。また別の機能として，単球と血管内皮細胞の接着分子の発現を増強させ，動脈硬化発症の初期メカニズムに関与することも判明している10）11）。
血管病変の進展においては，PDMPに加えて単球由来のマイクロパーティクル（monocyte-derived microparticle；MDMP），血管内皮細胞由来のマイクロパーティクル（endothelial cell-derived microparticle；EDMP）も放出される12）。MDMPは2型糖尿病で増加し13），一方，EDMPは腎症合併2型糖尿病や腎不全で多量に検出され，特に酸化LDL存在下においては生成が明らかに増強される14）15）。MPの機能を考えるうえにおいて重要なのが，組織因子（tissue factor；TF）の発現である。単球はマクロファージとなって異物を貪食し，やがてプラーク内に浸潤した後，活性化を受けて細胞膜上に多量のTFを発現する。このときMDMPにもTF発現が認められ，同じくTFを豊富に含んだEDMPとともに凝固促進物質として機能する16）。さらにEDMPは，抗アポトーシス作用や抗凝固作用など他のMPとは異なる多機能性を有している（図２）17）18）。
ところで，TFの発現に関しては，PDMPはMDMPやEDMPに比べて顕著ではないが，一部のPDMP，すなわちTFを発現した活性型血小板に由来するPDMPでは，TFが通常よりも多いとの報告もある19）。また，活性型血小板，単球，血管内皮細胞，血管平滑筋細胞などが混在するプラーク内ではPDMPがTFを受け取り，さらにそれを他の細胞に伝搬する能力があることも報告されている19）。このように，臨床におけるMPの測定意義としては，生活習慣病に関連したアテローム血栓症の評価が重要である9）20）-23）。
２ アテローム血栓症とアディポカイン
前述したように，糖尿病，高血圧，そして脂質異常症のような生活習慣病を基盤としたアテローム血栓症においては，血小板の活性化に対する対策がきわめて重要である。しかし同時に，血管の内皮細胞に対する対策も必要となってくる。一般に内臓の脂肪が増加してくると，レプチン，C反応性蛋白（C-reactive protein；CRP），腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor；TNF）-α，プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（plasminogen activator inhibitor；PAI）-1といった悪玉のアディポカインが増加してくる24）。これにより内皮の機能障害，炎症，あるいは血栓傾向が進行し，糖尿病，高血圧，脂質異常症の病態はさらに悪化の方向へと進展する1）5）。生体内にはこのような悪玉アディポカインの暴走を阻止するために，善玉のアディポカインであるアディポネクチンが生成されている1）5）25）。これは脂肪細胞で生成され，血液中では比較的高い濃度で保たれている26）。このように，アディポネクチンはもともと肥満を予防するための調節因子として注目されたが，その後の研究で，さまざまなかたちで動脈硬化の抑制効果を示すことが判明してきた1）5）25）。たとえば，単球の内皮細胞への接着を抑制したり，血管内皮細胞の一酸化窒素（nitric oxide；NO）の産生を促進したりする5）25）。これらアディポネクチンの血管に対する包括的な作用により，メタボリックシンドロームに関連する多くの血管病変の進展が制御されているようである。
３ スタチンのアディポネクチンへの影響
HMG-CoA還元酵素阻害薬，いわゆるスタチンは，血液中のLDLや中性脂肪を著明に減少させ，結果的にHDLの増加をもたらす2）-4）。スタチンはまた，脂質改善作用以外にpleiotropic作用と呼ばれるユニークな作用をいくつかもっている2）3）。その1つが，アディポネクチンの改善効果である27）-32）。Nomuraら27）は，スタチンのアディポネクチンに対する作用について検討している。高コレステロールの患者に対してピタバスタチンを6ヵ月間投与したところ，脂質の改善作用以外にアディポネクチンの改善効果がみられ，特に糖尿病を合併した群においてその効果が顕著であった（図３）27）。
さらに，もう1つの重要な動脈硬化のマーカーである可溶性の接着分子についてピタバスタチンの改善効果を検討したところ，糖尿病合併例において可溶性Eセレクチンと可溶性Lセレクチンに有意な改善が認められた28）。しかも，これらの接着分子の改善はアディポネクチンとの間に有意な逆相関の関係があることが，多変量解析によって確認された（表１）28）。
ピタバスタチンによるアディポネクチン改善のメカニズムは完全には解明されていないものの，反応性酸化ストレス（reactive oxygen species；ROS）の改善，sterol regulatory element-binding proteins（SREBPs）の改善，peroxisome proliferator activated receptor（PPAR）-γの活性化といったメカニズムが想定されている27）28）33）34）。
４ スタチンを中心としたアディポネクチン戦略
アテローム血栓症の予防としては，前述の血小板活性化に対するさらなる対策が必要となる。そこでNomuraら35）は，2型糖尿病を有する患者の治療効果とMPとの関係，さらにアディポネクチンとの関係に注目し，以下のような検討を行った。
2型糖尿病を有する脂質異常症患者を，ピタバスタチン投与群，イコサペント酸エチル（eicosapentaenoic acid；EPA）投与群，両者併用投与群の3群に分け，3ヵ月後と6ヵ月後に，血中PDMPおよびアディポネクチンを測定した。その結果，併用群ではいずれの測定時にもPDMPおよびアディポネクチンの有意な改善がみられた（図４）35）。
この結果から，2型糖尿病を有する脂質異常症患者の血管合併症予防にピタバスタチンとEPAの併用投与が有効であることが示唆された。また，最近の検討ではEPAにはアディポネクチン依存性の抗動脈硬化作用があり，血管新生や血管内皮障害に影響するアンジオポエチン-2高値を伴う糖尿病患者の血管合併症予防に有用であることが示唆されている36）。さらにピタバスタチンに関しては，アディポネクチンが改善された症例に限定すると，単球走化性蛋白（monocyte chemoattractant protein；MCP）-1の改善とともに可溶性CD40LやPDMPなどの血小板活性化マーカーも有意に改善されていることが報告されている37）。
以上のように，ピタバスタチンとEPAを組み合わせた治療法は，メタボリックシンドロームにおけるアテローム血栓症に対する新しいストラテジーとして大いに期待される。
おわりに
アテローム血栓症におけるアディポネクチンの重要性，およびスタチンとアディポネクチンの関連性を解説するとともに，メタボリックシンドロームにおけるアテローム血栓症に対する新しい治療戦略を紹介した。アテローム血栓症をはじめとする動脈硬化性疾患において血小板や血管内皮細胞はきわめて重要な働きを示し，生命予後を左右する危険なイベントの発生に関わっている。アテローム血栓症の予防および治療に関して，スタチンとアディポネクチンを考慮した治療法は新しい治療戦略の1つとして有用であると思われる。
文 献
1）Barseghian A, Gawande D, Bajaj M：Adiponectin and vulnerable atherosclerotic plaques. J Am Coll Cardiol 57：761-770, 2011
2）Koh KK, Sakuma I, Quon MJ：Differential metabolic effects of distinct statins. Atherosclerosis 215：1-8, 2011
3）Valensi P, Picard S：Lipids, lipid-lowering therapy and diabetes complications. Diabetes Metab 37：15-24, 2011
4）Nomura S：Pitavastatin in the management of hypercholesterolemia. Clin Med Therap 1：1477-1488, 2009
5）Ohashi K, Ouchi N, Matsuzawa Y：Adiponectin and hypertension. Am J Hypertens 24：263-269, 2011
6）Miyazaki Y, Nomura S, Miyake T, et al：High shear stress can initiate both platelet aggregation and shedding of procoagulant containing microparticles. Blood 88：3456-3464, 1996
7）Nomura S：Function and clinical significance of platelet-derived microparticles. Int J Hematol 74：397-404, 2001
8）Nomura S, Ozaki Y, Ikeda Y：Function and role of microparticles in various clinical settings. Thromb Res 123：8-23, 2008
9）Nomura S, Shouzu A, Taomoto K, et al：Assessment of an ELISA kit for platelet-derived microparticles by joint research at many institutes in Japan. J Atheroscler Thromb 16：878-887, 2009
10）Barry OP, Praticò D, Savani RC, et al：Modulation of monocyte-endothelial cell interactions by platelet microparticles. J Clin Invest 102：136-144, 1998
11）Nomura S, Tandon NN, Nakamura T, et al：High-shear-stress-induced activation of platelets and microparticles enhances expression of cell adhesion molecules in THP-1 and endothelial cells. Atherosclerosis 158：277-287, 2001
12）Nomura S, Inami N, Shouzu A, et al：Correlation and association between plasma platelet-, monocyte- and endothelial cell-derived microparticles in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. Platelets 20：406-414, 2009
13）Omoto S, Nomura S, Shouzu A, et al：Detection of monocyte-derived microparticles in patients with type Ⅱ diabetes mellitus. Diabetologia 45：550-555, 2002
14）Nomura S, Shouzu A, Omoto S, et al：Activated platelet and oxidized LDL induce endothelial membrane vesiculation；clinical significance of endothelial cell-derived microparticles in patients with type 2 diabetes. Clin Appl Thromb Hemost 10：205-215, 2004
15）Nomura S, Shouzu A, Omoto S, et al：Benidipine improves oxidized LDL-dependent monocyte and endothelial dysfunction in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. J Hum Hypertens 19：551-557, 2005
16）Matsumoto N, Nomura S, Kamihata H, et al：Increased level of oxidized LDL-dependent monocyte-derived microparticles in acute coronary syndrome. Thromb Haemost 91：146-154, 2004
17）Pérez-Casal M, Downey C, Cutillas-Moreno B, et al：Microparticle- associated endothelial protein C receptor and the induction of cytoprotective and anti-inflammatory effects. Haematologica 94：387-394, 2009
18）Shantsila E, Kamphuisen PW, Lip GY：Circulating microparticles in cardiovascular disease；implications for atherogenesis and atherothrombosis. J Thromb Haemost 8：2358-2368, 2010
19）Scholz T, Temmler U, Krause S, et al：Transfer of tissue factor from platelets to monocytes；role of platelet-derived microvesicles and CD62P. Thromb Haemost 88：1033-1038, 2002
20）Nomura S, Kanazawa S, Fukuhara S：Effects of efonidipine on platelet and monocyte activation markers in hypertensive patients with and without type 2 diabetes mellitus. J Hum Hypertens 16：539-547, 2002
21）Nomura S, Kamazawa S, Fukuhara S：Effects of eicosapentaenoic acid on platelet activation markers and cell adhesion molecules in hyperlipidemic patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 17：153-159, 2003
22）Nomura S, Suzuki M, Katsura K, et al：Platelet-derived microparticles may influence the development of atherosclerosis in diabetes mellitus. Atherosclerosis 116：235-240, 1995
23）Nomura S, Takahashi N, Inami N, et al：Probucol and ticlopidine；effect on platelet and monocyte activation markers in hyperlipidemic patients with and without type 2 diabetes. Atherosclerosis 174：329-335, 2004
24）Duvnjak L, Duvnjak M：The metabolic syndrome―an ongoing story. J Physiol Pharmacol 60（Suppl. 7）：19-24, 2009
25）Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al：Novel modulator for endothelial adhesion molecules；adipocyte-derived plasma protein, adiponectin. Circulation 100：2473-2476, 1999
26）Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al：Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 257：79-83, 1999
27）Inami N, Nomura S, Shouzu A, et al：Effects of pitavastatin on adiponectin in patients with hyperlipidemia. Pathophysiol Haemost Thromb 36：1-8, 2008
28）Nomura S, Shouzu A, Omoto S, et al：Correlation between adiponectin and reduction of cell adhesion molecules after pitavastatin treatment in hyperlipidemic patients with type 2 diabetes mellitus. Thromb Res 122：39-45, 2008
29）Araki K, Masaki T, Katsuragi I, et al：Effects of pravastatin on obesity, diabetes, and adiponectin in diet-induced obese mice. Obesity（Silver Spring）16：2068-2073, 2008
30）Khan T, Hamilton MP, Mundy DI, et al：Impact of simvastatin on adipose tissue；pleiotropic effects in vivo. Endocrinology 150：5262-5272, 2009
31）Nezu U, Tsunoda S, Yoshimura H, et al：Pravastatin potentiates increases in serum adiponectin concentration in dyslipidemic patients receiving thiazolidinedione；the DOLPHIN Study. J Atheroscler Thromb 17：1063-1069, 2010
32）Carnevale R, Pignatelli P, Di Santo S, et al：Atorvastatin inhibits oxidative stress via adiponectin-mediated NADPH oxidase down-regulation in hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 213：225-234, 2010
33）Stoll LL, McCormick ML, Denning GM, et al：Antioxidant effects of statins. Drugs Today（Barc） 40：975-990, 2004
34）Erol A：The role of fat tissue in the cholesterol lowering and the pleiotropic effects of statins － statins activate the generation of metabolically more capable adipocytes. Med Hypotheses 64：69-73, 2005
35）Nomura S, Inami N, Shouzu A, et al：The effects of pitavastatin, eicosapentaenoic acid and combined therapy on platelet-derived microparticles and adiponectin in hyperlipidemic, diabetic patients. Platelets 20：16-22, 2009
36）Nomura S, Shouzu A, Omoto S, et al：Effects of eicosapentaenoic acid on endothelial cell-derived microparticles, angiopoietins and adiponectin in patients with type 2 diabetes. J Atheroscler Thromb 16：83-90, 2009
37）Nomura S, Shouzu A, Omoto S, et al：Effects of pitavastatin on monocyte chemoattractant protein-1 in hyperlipidemic patients. Blood Coagul Fibrinolysis 20：440-447, 2009
関西医科大学内科学第一講座助教
横井 崇 Takashi Yokoi
藤田 真也 Shinya Fujita
関西医科大学内科学第一講座主任教授
野村 昌作 Shosaku Nomura