はじめに
心血管疾患（cardiovascular disease；CVD）は，近年の治療の進歩にもかかわらず，先進国における死因の上位を占めている。たとえ，高血圧・糖尿病・喫煙などCVDに対するさまざまな危険因子に対する治療を行っても，CVDを完全になくすことは困難であり，まずはその根底に横たわる動脈硬化に関する有効なバイオマーカーの確立が重要である1）。
はじめに（続き）
最近，細胞に由来するマイクロパーティクル（cell-derived microparticles；CDMP）に関する循環器領域での報告が増加してきている（図１）。
これは，凝固系，炎症，血管内皮，細胞生存，細胞間伝達などに関するCDMPの多機能性を考えると当然の傾向である2）-4）。
本稿では，循環器領域におけるCDMPの役割に関して，最近の知見を中心にレビューしたい。
CDMPの起源と生体における意義
末梢循環中のほとんどのCDMPは血小板に由来するが，赤血球，白血球，血管内皮細胞，血管平滑筋細胞，癌細胞などその起源は多彩である。また，血液以外にも尿，涙液，母乳など多くの体液中や動脈硬化プラークのなかにも含まれている。しかし，血栓性疾患で検出されるCDMPの構造的な特徴，あるいは集団は，必ずしも健常人のそれと一致しない。CVDでは，急性心筋梗塞（acute myocardial infarction；AMI）を含む急性冠症候群（acute coronary syndrome；ACS）症例でのCDMPの増加が報告されている5）6）。しかも興味深いことに，ACS患者のCDMPと安定型狭心症患者のCDMPの間にも構造的な特徴，および集団の差異が観察されている5）-7）。また，AMI患者のCDMPは血管内皮細胞障害を誘導し，結果的に梗塞後の血管作動性の異常を引き起こしていると報告されている8）。このように，CDMPはCVDの発症において重要な役割を果たす血管内皮細胞に対して有害な影響を及ぼしている。しかし一方，CDMPは有益な効果もまた所有している。たとえば，細胞が補体の活性化によって溶解を起こすのを防ぐために，CDMPの放出によってC5b-9を細胞上から除去するメカニズムが報告されている9）。これは，細胞外からの刺激による細胞の過剰な反応を抑え，細胞機能を保護するためのシステムである。血管内皮細胞からのMP（endothelial cell-derived MP；EDMP）には，このようなメカニズムに基づいたものが存在する。アポトーシスに陥る過程の血管内皮細胞内にはcaspase 3の蓄積が進行しているが，EDMP上にcaspase 3を移行させることにより細胞機能を保護している10）11）。一部のスタチンには，caspase 3陽性のEDMPを誘導するという報告や12），進行した動脈硬化よりも初期段階の病変のほうがEDMPが増加しているといった報告も13）EDMPによる血管内皮細胞保護作用を暗示している14）。
CDMPと組織因子
末梢循環中，あるいはプラーク内部に由来するほとんどのCDMPは，プロコアグラント活性をもっている。ホスファチジルセリンを露出することにより，あるいはときに組織因子（tissue factor；TF）を発現しながら，凝固系の反応を促進している。しかしながら，TFはプロコアグラント活性をもっていないCDMPの表面に発現していることもある。ただし，このようなタイプのCDMPも，血栓が成長する過程においてはプロコアグラント活性の高いCDMPに吸収され，同様に凝固促進作用を示すようになる15）。凝固促進かつ線溶系抑制を示すマーカーの増加がみられるST上昇性のAMI症例においては，TF発現CDMPが著増していることが報告されている16）。しかも，プラーク内部のCDMPは血漿中のものに比較して，TF依存性の凝固促進作用が強いことも報告されている17）。血栓子に取り込まれたTF陽性MPは最終的に血管閉塞をきたすが，これは活性化された血小板上のPセレクチンやCD36を介すると考えられる15）18）。TFによるプロコアグラント活性動因には，血小板や血管内皮細胞に由来するプロテインジスルフィドイソメラーゼ（protein disulfide isomerase；PDI）が重要であり，特にフィブリン形成には血管内皮細胞由来のPDIが必要と報告されている19）。元来健常人では，低濃度のトロンビン生成を誘導しながら凝固系と線溶系のバランスを維持し，出血のリスクに対する準備状態を保っている。これは，活性化プロテインC（activated protein C；APC）を発現したEDMPとTF陽性のCDMPの共同作業によって調節されている20）。CVD患者では，TF陽性のCDMP増加に伴ってこれら健常レベルでの凝固線溶系のバランスが破綻し，凝固系優位の状態に陥っている。
CDMPと血管内皮機能
正常の血管においては，血管内皮細胞は血管を保護するために多くの機能を発揮している。血管内皮細胞に由来する因子のなかで，一酸化窒素（nitric oxide；NO）の果たす役割は重要である21）。CDMPは，NOと反応性酸化関連物質（reactive oxygen species；ROS）との間の相互関係に影響しながら内皮機能障害を誘導する22）-24）。たとえば，Tリンパ球に由来するCDMPは，血管内皮細胞からのNOの産生を減少させながら酸化ストレスを増強させる23）。ROS産生の増加はPI3KやNF-κBの活性化に依存しており，Tリンパ球由来MPはカベオリン-1の発現を増強させることも判明している23）。EDMPは，ずり応力に伴ったNO依存性の血管拡張作用にも影響しており，2型糖尿病をはじめとするさまざまな腎疾患における病態生理に関与している24）。一方，CDMPのなかには内皮機能を改善させる働きを示すものもある。T細胞に由来するMPは，PI3KとプロテインキナーゼB（Akt）の活性化によって，NOの産生を増加させることができる25）。さらに，敗血症患者において血小板由来以外のCDMPによる血管内皮細胞に対する保護作用が報告されている26）。また，CDMPによる血管内皮細胞保護作用は動脈硬化性プラークの血管新生にも影響し，プラーク構造の脆弱化によるプラーク破綻を予防することにも貢献している27）。
CDMPとCVD
これまでの多くの報告において，CDMPはCVDに対して有害な作用を示すとされている。高血圧患者では，重症度に比例してPECAM-1（CD31）陽性のCDMPが増加し，血小板特異膜糖蛋白の1つであるGPIb（CD42）をもつCDMPと異なった傾向を示すことが報告されている28）29）。またCDMPは，頸動脈壁肥厚の程度と相関性を示し，動脈硬化進展と関連性があることも報告されている30）-32）。しかし一方，T-カドヘリン陽性のCDMPは進行した動脈硬化よりもむしろ初期段階の病状で増加しており，この種のCDMPは血管内皮細胞保護作用を示すといった報告もある13）。CDMPがCVDの危険因子になるかどうかが最も注目されるところであるが，フラミンガム・リスクスコアを用いた研究からCDMPがCVDの予測危険因子になる可能性が指摘されている33）34）。しかしCDMPは，そのサブポピュレーションがきわめて多く存在することから，これらの結果を結論付けるにはCDMP測定の標準化を含めたさらなる検討が必要と考えられる35）。
おわりに
循環器領域におけるCDMPの役割について，最近の知見を交えながら概説した。CDMPの測定は，臨床病態の評価のみならずさまざまな薬剤の治療効果を判定するうえにおいても重要であると考えられ，今後循環器を含めた多くの臨床領域への貢献が期待されるところである。
文 献
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関西医科大学内科学第一講座助教
藤田 真也
関西医科大学内科学第一講座主任教授
野村 昌作