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レニン-アンジオテンシン系阻害薬の新しい話題

RA系阻害と肥満

Effect of renin-angiotensin system inhibition on obesity

泰江慎太郎海老原健中尾一和

Angiology Frontier Vol.10 No.1, 45-49, 2011

Summary
 肥満は高血圧,糖尿病,脂質異常症などの代謝病の基盤となり,心・脳血管イベント発症に深く関わっている。最近の大規模臨床研究により,アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)投与によるレニン-アンジオテンシン系(RAS)の阻害が糖尿病新規発症を予防することが知られているが,カンデサルタン投与群とアムロジピン投与群とを比較したCASE-J研究においてRASの阻害が肥満度の大きい集団でよりよく新規糖尿病の発症を抑制することが明らかにされた。最近,われわれは肥満者において脂肪組織由来のアンジオテンシノーゲン(AGT)分泌量が増加していることを報告した。肥満で脂肪組織由来RASが亢進する可能性が示唆され,その病態的意義が注目される。

Key words
●肥満 ●脂肪組織 ●アンジオテンシノーゲン ●CASE-J研究 ●脂肪組織由来RAS

はじめに

 肥満は脂肪組織が過剰に蓄積した状態であるが,近年,脂肪組織は単なるエネルギー貯蔵臓器としてのみならず,多彩な生理活性物質を分泌する生体内最大の内分泌臓器であることが注目されている1)。肥満の脂肪組織では脂肪細胞由来液性因子アディポカインの分泌の変化が起こり,インスリン抵抗性,高血圧,脂質代謝異常などの進展に関わっている可能性が考えられている2)。脂肪組織にはアンジオテンシノーゲン(angiotensinogen;AGT),レニン,アンジオテンシン変換酵素(angiotensin converting enzyme;ACE),アンジオテンシンⅡ受容体(AT1R,AT2R)などレニン-アンジオテンシン系(renin-angiotensin system;RAS)構成遺伝子のすべてが発現していることが明らかにされてきている3)。RASには,ホルモンとして血圧・循環制御に関わる“循環RAS”と各臓器にRASの構成要素が発現し局所でのアンジオテンシンⅡ(angiotensin Ⅱ;AⅡ)産生を介した作用を有する“組織RAS”の概念が提唱されているが,脂肪組織においてもRASが全身の循環動態および脂肪組織局所での脂肪細胞機能調節や分化制御機構に影響を与えていると考えられている3)-5)。
 本稿では,肥満における脂肪組織由来RASの病態的意義,そしてRAS阻害の効果について概説する。

1 RASによる脂肪組織量調節

 生体における唯一のAⅡの前駆物質であるAGTは,主要産生臓器である肝臓のみならず脂肪組織においても発現している。脂肪組織においてAGTを過剰に発現したトランスジェニック(Tg)マウスでは脂肪組織量の増加,血圧の上昇が認められ,一方AGTを欠損したノックアウト(KO)マウスでは脂肪組織量の減少,血圧の低下が観察された6)。TgマウスとKOマウスを交配することにより,脂肪組織特異的にAGTを発現するマウス(Tg-KOマウス)が作製され,Tg-KOマウスではKOマウスの脂肪組織量減少,血圧低下が正常化された。これらの結果より,脂肪組織において発現されたAGTが脂肪組織量や血圧の調節に関与する可能性が示唆された。また,AT1Rを全身で欠損したAT1R KOマウスでは,高脂肪食負荷による脂肪組織量増加の抑制と耐糖能・インスリン抵抗性の改善が認められた7)。さらに,AT2R KOマウスは脂肪食誘導性の肥満に抵抗性であることが知られている8)。最近,レニンKOマウス,ACE KOマウスの解析も行われており,レニンKOマウスでは酸素消費の亢進と脂肪吸収の低下を,ACE KOマウスではエネルギー消費の増加を伴って脂肪組織量が減少することが報告されている9)10)。遺伝子改変モデル動物の報告と同様に,ラットへのACE阻害薬,アンジオテンシン受容体拮抗薬(angiotensin receptor blocker;ARB)投与によって摂餌量の変化を伴わずに脂肪組織量が減少するということが明らかにされている11)-13)。さらには,特異的レニン阻害薬であるアリスキレンをC57BL/6Jマウスに投与すると血中レプチン濃度の低下を伴って脂肪組織量の増加を抑制することも報告されている14)。
 以上より,げっ歯類においてはRASが脂肪組織量調節,肥満の形成に重要な役割を果たしている可能性が考えられる。

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