Summary
肥満は高血圧，糖尿病，脂質異常症などの代謝病の基盤となり，心・脳血管イベント発症に深く関わっている。最近の大規模臨床研究により，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）投与によるレニン-アンジオテンシン系（RAS）の阻害が糖尿病新規発症を予防することが知られているが，カンデサルタン投与群とアムロジピン投与群とを比較したCASE-J研究においてRASの阻害が肥満度の大きい集団でよりよく新規糖尿病の発症を抑制することが明らかにされた。最近，われわれは肥満者において脂肪組織由来のアンジオテンシノーゲン（AGT）分泌量が増加していることを報告した。肥満で脂肪組織由来RASが亢進する可能性が示唆され，その病態的意義が注目される。
Key words
●肥満 ●脂肪組織 ●アンジオテンシノーゲン ●CASE-J研究 ●脂肪組織由来RAS
はじめに
肥満は脂肪組織が過剰に蓄積した状態であるが，近年，脂肪組織は単なるエネルギー貯蔵臓器としてのみならず，多彩な生理活性物質を分泌する生体内最大の内分泌臓器であることが注目されている１）。肥満の脂肪組織では脂肪細胞由来液性因子アディポカインの分泌の変化が起こり，インスリン抵抗性，高血圧，脂質代謝異常などの進展に関わっている可能性が考えられている２）。脂肪組織にはアンジオテンシノーゲン（angiotensinogen；AGT），レニン，アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme；ACE），アンジオテンシンⅡ受容体（AT₁R，AT₂R）などレニン-アンジオテンシン系（renin-angiotensin system；RAS）構成遺伝子のすべてが発現していることが明らかにされてきている３）。RASには，ホルモンとして血圧・循環制御に関わる“循環RAS”と各臓器にRASの構成要素が発現し局所でのアンジオテンシンⅡ（angiotensin Ⅱ；AⅡ）産生を介した作用を有する“組織RAS”の概念が提唱されているが，脂肪組織においてもRASが全身の循環動態および脂肪組織局所での脂肪細胞機能調節や分化制御機構に影響を与えていると考えられている3）-5）。
本稿では，肥満における脂肪組織由来RASの病態的意義，そしてRAS阻害の効果について概説する。
１ RASによる脂肪組織量調節
生体における唯一のAⅡの前駆物質であるAGTは，主要産生臓器である肝臓のみならず脂肪組織においても発現している。脂肪組織においてAGTを過剰に発現したトランスジェニック（Tg）マウスでは脂肪組織量の増加，血圧の上昇が認められ，一方AGTを欠損したノックアウト（KO）マウスでは脂肪組織量の減少，血圧の低下が観察された６）。TgマウスとKOマウスを交配することにより，脂肪組織特異的にAGTを発現するマウス（Tg-KOマウス）が作製され，Tg-KOマウスではKOマウスの脂肪組織量減少，血圧低下が正常化された。これらの結果より，脂肪組織において発現されたAGTが脂肪組織量や血圧の調節に関与する可能性が示唆された。また，AT1Rを全身で欠損したAT1R KOマウスでは，高脂肪食負荷による脂肪組織量増加の抑制と耐糖能・インスリン抵抗性の改善が認められた７）。さらに，AT2R KOマウスは脂肪食誘導性の肥満に抵抗性であることが知られている８）。最近，レニンKOマウス，ACE KOマウスの解析も行われており，レニンKOマウスでは酸素消費の亢進と脂肪吸収の低下を，ACE KOマウスではエネルギー消費の増加を伴って脂肪組織量が減少することが報告されている９）10）。遺伝子改変モデル動物の報告と同様に，ラットへのACE阻害薬，アンジオテンシン受容体拮抗薬（angiotensin receptor blocker；ARB）投与によって摂餌量の変化を伴わずに脂肪組織量が減少するということが明らかにされている11）-13）。さらには，特異的レニン阻害薬であるアリスキレンをC57BL/6Jマウスに投与すると血中レプチン濃度の低下を伴って脂肪組織量の増加を抑制することも報告されている14）。
以上より，げっ歯類においてはRASが脂肪組織量調節，肥満の形成に重要な役割を果たしている可能性が考えられる。
２ ヒト肥満におけるRA阻害効果
CAPPP（Captopril Prevention Project）試験15），HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）試験16），LIFE（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension）試験17），CHARM（Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity）試験18），VALUE（Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation）試験19）などの大規模臨床スタディにより，ACE阻害薬やARBが２型糖尿病の新規発症を抑制することが示されている。ARBとCa拮抗薬（calcium channel blocker；CCB）を直接比較したわが国で初めての大規模臨床試験であるCASE-J（Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan）でもARB投与による糖尿病の新規発症抑制効果が認められたが20）21），最近BMIで層別化して比較したサブ解析から試験結果に肥満が影響を与えている可能性が示唆されている22）。BMI 22kg/m²未満，22kg/m²以上25kg/m²未満，25kg/m²以上27.5kg/m²未満の集団における糖尿病新規発症はカンデサルタン群，アムロジピン群両治療群間において有意な差を認めなかったが，BMI 27.5kg/m²以上の症例における新規糖尿病発症はアムロジピン群の23.4/1000人・年に比べてカンデサルタン群は8.5/1000人・年とカンデサルタンは有意に糖尿病の新規発症を抑制していた（図１）。
アムロジピン群の新規糖尿病発症はBMIに依存していたが，一方カンデサルタン群ではこの依存性は認められず，肥満による糖代謝の悪化をカンデサルタンが抑制している可能性が示唆された。さらに，BMI 27.5kg/m²以上の症例ではアムロジピン群の全死亡は15.0/1000人・年であったのに対し，カンデサルタン群では4.8/1000人・年とアムロジピン群に比べて全死亡を抑制していたことも報告されている。
３ 肥満における脂肪組織由来RASの意義
CASE-J研究によりARBが肥満による糖代謝への影響を抑制する可能性が考えられ，肥満脂肪組織におけるRASの病態的意義が注目される。近年，肥満においてRASが亢進していることが明らかにされつつあるが，これまでは肥満度と血中AGT濃度や血漿レニン活性23）24），血中レプチン濃度と血中AGT濃度25）との関連性についての報告などが散見されるのみで，肥満における脂肪組織由来RASの病態への寄与については不明である。
われわれは，ヒト肥満における脂肪組織由来RASの病態的意義の解明を目的として，まずヒト腹部皮下脂肪組織AGT mRNA発現濃度を測定し解析した。さらに，脂肪細胞からAGTが構成性に分泌されていることをふまえて，体脂肪量とAGT mRNA濃度より脂肪組織由来AGT分泌量（adipose tissue-derived AGT secretion；A-AGT-S）を算出した26）-28）。A-AGT-SとBMIとの間には正の相関が観察され（n＝39，r＝0.32，p＜0.05），またBMI 30kg/m²以上の集団のA-AGT-Sは，BMI 18.5kg/m²以上25kg/m²未満の集団の1.7倍に上昇していた（p＜0.01）（図２）。
さらに，A-AGT-Sと収縮期血圧および拡張期血圧との間には正の相関が観察された（r＝0.45，p＜0.01；r＝0.42，p＜0.01）（図３）。
A-AGT-Sについてさらに検討する目的で，８週齢雄性C57BL/6Jマウスに４週間の高脂肪高ショ糖食（脂肪：55％，ショ糖：28％）を負荷して肥満（体重：40±0.8g）を誘発し，各脂肪組織のA-AGT-Sを対照マウス（体重：30±0.4g）と比較した。その結果，肥満の発症により各脂肪組織のA-AGT-Sは上昇していた（精巣周囲：1.7倍，p＜0.05，皮下：1.8倍，p＜0.05，腸間膜：2.8倍，p＜0.05，後腹膜：4.5倍，p＜0.01）。また，肥満の発症によりマウスのAGT mRNA濃度は脂肪組織では変化したが，AGTの主要産生臓器である肝臓，腎臓，大動脈では変わらなかった。
以上より，脂肪組織より分泌されたAGTは肥満度に応じて増加していることが明らかになり，肥満において脂肪組織由来RASの亢進する可能性が示唆された。肥満によって亢進した脂肪組織由来のRASが直接全身の循環に，あるいは脂肪組織局所に作用し，高血圧をはじめとする代謝病を悪化させている可能性が考えられた。
おわりに
CASE-J研究においてARB投与により糖尿病新規発症が肥満者でよりよく抑えられたことから，肥満によりRASが亢進していること，そしてARBが亢進したRASによる糖代謝の悪化を抑制している可能性が考えられる。2009年に改訂された日本高血圧学会の『高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）』において，ACE阻害薬やARBが肥満やメタボリックシンドロームを伴う高血圧患者への第一選択薬として推奨されているが，そのエビデンスの１つとしてCASE-J研究が引用されている。脂肪組織由来RASが肥満者のRAS亢進に寄与していると考えられ，その病態的意義が注目される。RASを抑制することにより，肥満に関連した種々の代謝病や心血管病を抑えることができる可能性があり，今後ヒトを対象とした研究の進展が期待される。
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国立循環器病研究センター糖尿病・代謝内科
泰江 慎太郎 Shintaro Yasue
京都大学医学部附属病院探索医療センター探索医療開発部准教授
海老原 健 Ken Ebihara
京都大学大学院医学研究科内分泌・代謝内科学教授
中尾 一和 Kazuwa Nakao