マイクロRNAと循環器疾患
コレステロールホメオスタシスとマイクロRNA
血管医学 Vol.12 No.3, 39-46, 2011
Summary
コレステロールの代謝は細胞・生体において精密に制御されている.マイクロRNA(microRNA;miRNA)が転写後調節を介してさまざまな病態や疾患形成に関与することが示され,コレステロール代謝においてもmiRNAの関与が明らかになりつつある.最近,SREBF-2のイントロンに存在するmiR-33がABCA1の発現制御を介してHDLコレステロール形成にかかわることが細胞および実験動物を用いた研究により明らかになった.HDLコレステロールは心血管イベントと負の相関を示すことから,今後,miR-33制御のヒトへの応用が期待される.
Key words
◎マイクロRNA ◎コレステロール ◎HDLコレステロール ◎SREBP-2 ◎ABCA1
はじめに
コレステロール代謝は細胞・生体において精密に制御されている.これまでにSREBPなどの転写因子のはたらきを中心とした研究が精力的に行われてきた.近年,マイクロRNA(microRNA;miRNA)と呼ばれる,タンパクをコードしないノンコーディングRNA(non-codingRNA;ncRNA)が転写後調節を介してさまざまな病態や疾患形成に関与することが示されてきた.本稿では,最近明らかにされつつあるmiRNAによるコレステロール代謝調節について解説したい.
コレステロール代謝の制御
コレステロールは細胞膜の構成,ステロイドホルモンの合成,胆汁酸の合成など,細胞・生態の維持に必須の物質である.したがって,細胞レベルから個体に至るまでそのホメオスタシスの制御は精巧かつ厳密に行われている.この破綻が,肥満,糖尿病,脂質異常症,動脈硬化などの病態と密接に関与している1)2).
コレステロールは,細胞内でアセチルコエンザイムA(CoA)から20以上の酵素反応を経て合成される.この律速段階が,ヒドロキシメチルグルタリルCoA(hydroxymethylglutaryl-CoA;HMG-CoA)還元酵素である.一方で,細胞は低比重リポタンパク(lowdensity lipoprotein;LDL)を主とするアポBを含むリポタンパクをLDL受容体を介して取り込むことにより,血液中からコレステロールを取り込む.細胞内のコレステロールレベルはさまざまなフィードバック機構により厳密に制御されている3).このなかで,最も重要な役割を果たしているのが,ステロール調節エレメント結合タンパク質(sterol-regulatory elementbinding protein;SREBP)である4).SREBPはベーシック・へリックス・ループ・へリックスロイシンジッパー(basic-helix-loop-helix leucine zipper;bHLHLZ)型転写因子であり,SREBP-1a,SREBP-1c,SREBP-2のアイソフォームからなる.SREBP-1aとSREBP-1cはステロール調節エレメント結合タンパク質遺伝子(sterol regulatory element binding transcription factor;SREBF)-1にコードされるスプライシングバリアントであり,生体の肝臓においては後者のSREBP-1cが優勢であり,おもに脂肪酸合成酵素(fatty acid synthase;FASN)などの脂肪酸代謝にかかわる遺伝子を制御する.一方で,SREBP-2はSREBF-2にコードされ,おもにコレステロール代謝にかかわる遺伝子を制御する.細胞内のコレステロールレベルが低下すると,SREBP-2 は切断による成熟化(活性化)および発現上昇により転写活性が上昇し,LDL受容体やHMG-CoA還元酵素の発現を上昇させ細胞内のコレステロールレベルを一定に保とうとする.逆に細胞内のコレステロールが余剰にある場合は逆の反応を示す.
コレステロールの細胞外への排出を担うのがコレステロール輸送タンパクであり,ATP結合カセットトランスポーター(ATP-binding cassette transporter;ABC)A1はアポリポタンパクA-Ⅰ(apoA-Ⅰ)に,またABCG1は高比重リポタンパク(high-density lipoprotein;HDL)にコレステロールを引きわたす.ABCG5/8は胆汁中にコレステロールを排出する.ABCA1はHDL形成の最初のステップであり,この異常はHDLの形成不全をきたす.ABCA1が低HDL血症をきたすタンジール病の責任遺伝子であることが明らかになって以降5)-7),HDLが心血管イベントと負の相関を示すこと8)9)からABCA1はHDLを増加させる治療のターゲットとして注目されている.
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※記事の内容は雑誌掲載時のものです。