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生活習慣病と癌の基盤病態としての慢性炎症

細胞老化と炎症

長谷川洋南野徹

血管医学 Vol.12 No.1, 31-39, 2011

Summary
ヒト体細胞は分裂寿命があり,一定の分裂後,細胞老化と呼ばれる分裂停止状態になる.老化した細胞は加齢とともに組織に集積することが知られており,その集積が加齢に伴う臓器の機能障害や,個体老化に関与している可能性がある.また老化細胞では,しばしば炎症性分子の発現亢進がみられることから,このような炎症性の形質変化は加齢に伴う組織の慢性炎症と,それに伴う生活習慣病発症に関与している可能性がある.今後,これらをターゲットにした新たな心血管治療法としての抗老化療法の開発が期待される.

Key words
◎細胞老化 ◎炎症 ◎アンジオテンシンⅡ ◎テロメア ◎p53

はじめに

 高血圧,心不全,虚血性心疾患などの心血管疾患の多くは動脈硬化を基盤としており,人口の高齢化とともに増加の一歩をたどっている.加齢が動脈硬化性疾患の独立した危険因子であることは,多くの疫学的研究から証明されており1),虚血性心疾患および脳卒中の発生率/有病率は,年齢とともに上昇する.加齢とともにインターロイキン(interleukin;IL)-6,腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor;TNF)α,IL-1βなどの血中炎症性サイトカインや,高感度C-reactive protein(CRP)などの炎症マーカーが増加することはよく知られているが2),加齢に伴う慢性炎症が,動脈硬化や糖尿病などの生活習慣病の発症に重要であることが明らかとなってきた.さらに最近,加齢に伴う炎症性亢進の分子機序として,細胞老化の関与が示唆されているので紹介する.

細胞老化

 ヒト正常体細胞の分裂回数は有限であることが広く知られており,ある一定期間増殖後に細胞老化と呼ばれる分裂停止状態となる.分裂できる限界数は,種によってまちまちであるが,おおむねその種の寿命と比例しており,培養細胞の寿命はドナーの年齢に相関すること,また,早老症候群患者より得られた細胞の寿命は有意に短いことが知られている.これらの研究結果は,「細胞レベルの老化が個体老化の一部の形質,とくに病的な形質を担う」という,いわゆる「細胞老化仮説」を支持するものである.近年,動物モデルを用いて老化の分子メカニズムが明らかになってきており,老化や加齢に伴う疾患において,細胞老化の重要性が示唆されている.たとえば,DNA修復にかかわるシグナルの障害は細胞老化を促進するが,マウスにおいてその障害があると早老症の形質を示すことが報告されている.
 細胞老化のメカニズムを説明する仮説として,最も重要なのがテロメア仮説である.テロメアは,染色体の両端に存在するTTAGGGリピートであり,染色体末端において“t-loop”と呼ばれるループを形成し,さまざまなテロメア結合タンパクとともに,二重鎖切断部位として認識されないように染色体を保護し,また,複製における基質の役割に寄与する.そのループ構造維持に重要なテロメア結合タンパクがtelomeric repeat binding factor 2(TRF2)である.一方,テロメレースはリボ核タンパクであり,テロメアを延長する役割を担っている.DNAポリメラーゼの不完全なDNA複製のため,テロメアは細胞分裂に伴い3’末端から数十塩基対ずつ短縮していき(テロメア短縮)3),テロメアがある一定の長さまで短縮すると,DNA傷害からp53依存性シグナルを介した細胞死および細胞老化に陥る.また,上述したTRF2の機能を抑制することによって細胞のテロメアのループ構造は破壊され,テロメア短縮と同様の状態となり,細胞老化あるいは細胞死が誘導される4).
 一方,細胞老化を誘導するシグナルは,すべてがテロメア依存性ではなく,テロメア非依存性のシグナルも関与する.そのひとつの例として,過剰な増殖刺激による細胞老化の誘導があげられる.この場合,細胞分裂を重ねることなく細胞は老化することからprematureな老化と呼ばれており,癌形成に対する内因性の防御システムであると考えられている.すなわち,若年者においては癌形成を抑制するために有用なシステムが,加齢とともに老化細胞の集積から個体老化に伴うさまざまな臓器障害を促進している可能性がある.

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