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What's New in protease inhibitor

急性膵炎におけるプロテアーゼとプロテアーゼインヒビター

廣田昌彦

Surgery Frontier Vol.18 No.4, 103-119, 2011

Summary
 急性膵炎においては,その発症機構から重症化機構に至るまで,プロテアーゼの活性が大きく関与する。よって,その治療においては,プロテアーゼ活性を制御するプロテアーゼインヒビターが当然のことながら登場する。急性膵炎はプロテアーゼに始まりプロテアーゼに終わる疾病である。本稿では,急性膵炎におけるプロテアーゼとプロテアーゼインヒビターの役割について,発症機構,重症化機構,および,治療の3つの側面に分けて紹介した。発症機構においては,オートファジーによるトリプシノーゲンの活性化と,膵分泌性トリプシンインヒビター(PSTI)によるトリプシン活性阻害の重要性について,重症化機構では,その主体となる腹腔内臓器虚血,自己消化,SIRS/sepsisの3現象のいずれにおいてもプロテアーゼ活性が深く関与することについて,そして,治療においては,各種プロテアーゼインヒビターの投与の意義や膵局所持続動注療法の理論的背景について述べた。

Key Words
急性膵炎,トリプシン,PSTI,オートファジー,好中球エラスターゼ,サイトカイン,プロテアーゼインヒビター,膵局所持続動注療法

はじめに

 膵臓は,体内で最も蛋白合成が盛んな臓器であり,食物を消化するための消化酵素(トリプシン,キモトリプシン,カルボキシペプチダーゼなどのプロテアーゼ,リパーゼなど)を前駆体のかたちで豊富に含有する。急性膵炎とはトリプシノーゲンの異所性(膵内)活性化(トリプシン生成)を引き金として,膵臓が含有する消化酵素により組織が自己消化(auto-digestion)を受ける疾病である。急性膵炎は良性疾患であるにもかかわらず,重症化すると生命維持が困難な場合も少なくない。そのため,厚生労働省の特定疾患(いわゆる難病)に指定されている。急性膵炎においては,その発症機構から重症化機構に至るまで,プロテアーゼの活性が大きく関与する。そのため,その治療においては,プロテアーゼ活性を制御するプロテアーゼインヒビターが当然のことながら登場する。すなわち,急性膵炎はプロテアーゼに始まりプロテアーゼに終わる疾病といえる。本稿では,急性膵炎におけるプロテアーゼとプロテアーゼインヒビターの役割について,発症機構,重症化機構,および,治療の3つの側面に分けて紹介する。

発症機構におけるプロテアーゼとプロテアーゼインヒビター

1 膵消化酵素活性化の場

 正常では,膵腺房細胞で合成された膵消化酵素前駆体は,ザイモジェン顆粒内に蓄えられたのち,分泌刺激を受けると十二指腸へ分泌される。膵消化酵素前駆体のひとつであるトリプシノーゲンが十二指腸粘膜のエンテロキナーゼによりトリプシンへと活性化されることが引き金となり,すべての膵消化酵素前駆体が活性化される。膵臓の消化酵素は,不活性型の前駆体としてザイモジェン顆粒内に区画されて膵内では活性化されにくい機構になっているため,通常は膵臓の自己消化(膵炎)は起こらない。しかし,なんらかの原因(過度の膵外分泌刺激,膵管閉塞など)によって,膵内で(異所性に)トリプシノーゲンがトリプシンに活性化されると,連鎖的にほかの膵消化酵素前駆体が活性化されて,膵の自己消化,すなわち急性膵炎が惹起される。膵消化酵素は腺房細胞内で活性化される場合と,腺房細胞外(間質,導管内)で活性化される場合がある。また,Caと胆汁酸が膵液の活性化に関与するが,Caは活性化されたトリプシンの分解を抑制し,胆汁酸はトリプシノーゲンのautoactivationを促進する。
 活性化されたトリプシンの量が少量であれば,即座に膵内の主要なトリプシンインヒビターである膵分泌性トリプシンインヒビター(pancreatic secretory trypsin inhibitor;PSTI)が結合することによって,トリプシンは不活性化され,膵臓は自己消化から守られる。しかし,膵内においてトリプシンの生成量が多かったり,遺伝子変異によりPSTIのトリプシンへの結合能が低下したりして,トリプシン活性がPSTIのトリプシン阻害活性を上回ると,トリプシンによる自己消化,すなわち急性膵炎が惹起される1)-4)。このようにトリプシン活性とPSTI活性とのバランスは,矛と盾のような関係で膵の自己消化から生体を防御している(図1)。

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