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不育症

臨床編 血栓性素因

藤田太輔亀谷英輝大道正英

HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY Vol.19 No.1, 31-34, 2012

Summary
 血栓性素因は,先天性血栓性素因と後天性血栓性素因の2つに大別される。
 先天性血栓性素因としてはアンチトロンビン欠乏症,プロテインC欠乏症,プロテインS欠乏症などがあり,後天性血栓性素因としては抗リン脂質抗体症候群などが挙げられる。また血栓性素因と不育症との関連は広く知られており,先天性血栓性素因のなかで,日本人では特に頻度が高いとされているプロテインS欠乏症が注目されている。本稿では不育症と血栓性素因(特に先天性血栓性素因であるプロテインS欠乏症)の関係について最近の知見に基づき概説したい。

Key words
●不育症 ●血栓性素因 ●プロテインS ●プロテインC ●抗凝固療法

はじめに

 後天性血栓性素因である抗リン脂質抗体症候群は,流産や子宮内胎児死亡,妊娠高血圧症候群の最も重要なリスク因子であることは,よく知られている。一方,先天性血栓性素因と不育症の関連については,近年の大規模臨床試験 1)2)によりFactor V Leiden(FVL)変異,プロトロンビンG20210A(PT)変異,プロテインS(PS)欠乏症が不育症のリスク因子として明らかとなった。FVL変異とPT変異は日本人での報告がないのに対し,PS欠乏症は日本人において最も頻度が高い先天性血栓性素因であり,本邦における不育症の原因として重要な位置を占める可能性がある。

先天性血栓性素因とfetal lossの関係について

 Reyらのメタ解析 1)では,血栓性素因とfetal lossについて詳細な検討が報告された。その結果,FVL変異は初期反復流産(ここでは妊娠13週未満)(オッズ比2.01,95%信頼区間1.13~3.58)および19週以降の後期fetal loss(オッズ比3.26,95%信頼区間1.82~5.83)のリスクが有意に上昇した。またPT変異は初期反復流産(オッズ比2.32,95%信頼区間1.12~4.79)と20週以降の後期fetal loss(オッズ比2.30,95%信頼区間1.09~4.87)と25週未満でのfetal loss(オッズ比2.56,95%信頼区間1.04~6.29)のリスクが有意に上昇した。PS欠乏症は傾向はあるものの反復流産(オッズ比14.72,95%信頼区間0.99~218.01,p=0.05)との関連は明らかにはならなかったが,22週以降の後期fetal loss(オッズ比7.39,95%信頼区間1.28~42.63)のリスクが有意に上昇した。一方,メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(methylenetetrahydrofolate reductase;MTHFR)の変異(C677T),プロテインC欠乏症,アンチトロンビン(AT)-Ⅲ欠乏症は,fetal lossとの有意な関係は認めなかった。
 またRobertsonらの報告 2)ではFVL変異とPT変異で初期反復流産(ここでは14週未満)の有意な上昇を認め(それぞれオッズ比1.91,95%信頼区間1.01~3.61,オッズ比2.70,95%信頼区間1.37~5.34),妊娠中期・後期のfetal lossについても有意な上昇を認めた[中期fetal loss(それぞれオッズ比4.12,95%信頼区間1.93~8.81,オッズ比8.60,95%信頼区間2.18~33.95),後期fetal loss(それぞれオッズ比2.06,95%信頼区間1.10~3.86,オッズ比2.66,95%信頼区間1.28~5.53)]。注目すべき点は,妊娠後期(妊娠28週以降)のfetal lossでは,PS欠乏症が最も強い危険因子であることである(オッズ比20.09,95%信頼区間3.70~109.15)。

PS欠乏症について

 2003年完了のヒトゲノム計画による全ゲノム遺伝子の解明と,遺伝子解析技術の進歩により,凝固関連の遺伝子異常と静脈血栓塞栓症との関連性が詳しく検討され,欧米では抗凝固療法による予防がガイドライン化されている 3)。その血栓性素因の報告ではFVL変異,PT変異が中心であり,日本人に両変異は存在せず,人種間の血栓性素因に違いがみられる。日本人における血栓性素因の1つがPSの遺伝子変異によるものであることが明らかになっているため,これについて考える必要がある。

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