9．その他　Q71 女性ホルモンとプロテインS欠乏症の関係について教えてください

　プロテインSは，血中では補体制御因子であるC4BPと強い親和性で複合体を形成し，遊離型のみが抗凝固作用を示すプロテインS活性を有する．プロテインS活性の低下には，先天性欠乏症を引き起こす遺伝的要因の他にも，プロテインSが合成される肝臓の機能障害，エストロゲンとプロゲステロンの合剤の経口避妊薬の服用など，多くの後天性因子の影響を受ける．特に，妊娠時のプロテインS活性は顕著に低下することが知られている1）2）．私たちの研究グループは，一般住民2,690名を対象にプロテインS活性を測定した（図１）．

その結果，プロテインS活性には性別により明らかな違いが認められ，30代と40代の女性は同年代の男性より約20％活性が低いことが示された．また，男性は加齢によりプロテインS活性は低下するが，女性では加齢による変化は見られなかった3）．このことからも，女性におけるプロテインS活性は，30代後半にかけて血中のエストロゲンが高濃度になるために，プロテインS活性を抑制している可能性が推察できる．

VTE発症における女性ホルモンとプロテインS欠乏症の関連性

　経口避妊薬とVTE発症リスクとの関連性については，これまでに欧米において数多くの疫学的調査や臨床試験が行われ，経口避妊薬服用者は服用していない女性に比べてVTE発症リスクが約2～6倍に増加することが報告されている4）．また，血中のエストロゲンが増加する妊娠期間中は，抗凝固能を有するプロテインSの低下だけでなく，血液凝固能の亢進や線溶能の低下，血小板の活性化などが生じるために非妊娠期間に比してVTEが起こりやすい．2010年には名古屋大学の鈴木らによって，エストロゲンがプロテインSを低下させるメカニズムについて, 肝細胞を用いた詳細な検討が行われた．その結果，E₂がエストロゲンレセプターαを介して，プロテインSのプロモーター活性を抑制することにより，プロテインS のmRNA発現，蛋白質合成が抑制されることが明らかとなった5）．
　日本人を対象とした疫学的調査が乏しい中，最近では，国内においても経口避妊薬服用者が増加し，さらには，加齢に伴うエストロゲンの低下が更年期障害の要因の1つであるために，更年期障害の症状の軽減を目的とした，ホルモン補充療法（hormone replacement therapy：HRT）が注目され広まりつつある．しかしながら，その一方で，HRT開始直後はVTE発症リスクが高まるとの報告もされている4）．欧米では，VTEの遺伝的リスク因子である凝固第Ⅴ因子Leiden変異（FV R506Q）保有者は経口避妊薬服用やHRTによって，VTE発症リスクが約15～30倍に増加することが報告されている6）7）．これまで日本人にはFV R506Q変異は同定されていないが，VTEとの関連が示されたプロテインS遺伝子変異のプロテインS K196E変異が約55人に1人の頻度でヘテロ接合体であることが算出されている．この変異は1993年に名古屋大学，徳島大学，三重大学がそれぞれVTE患者に同定したミスセンス変異であり，私たちの研究グループにおいて，ヘテロ接合体保有者の血中プロテインS活性は平均16％の低下（p＜0.0001）を示した（図２）．