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血栓症に関するQ&A PART6

1.成因・危険因子 Q4 メタボリックシンドロームと炎症の関係を教えてください

笹子敬洋門脇孝

血栓と循環 Vol.19 No.1, 21-23, 2011

Answer
はじめに

 運動不足と脂質過剰摂取に代表される現代の生活習慣は,内臓脂肪が蓄積される原因となる.メタボリックシンドロームは,このような内臓脂肪の蓄積を背景に,耐糖能異常,高血圧症,脂質異常症などを複数合併する疾患で,動脈硬化のハイリスク群である.その病態を考える上で,脂肪酸と炎症が極めて重要な役割を果たすことが明らかとなってきた.

脂肪酸の種類と炎症

 脂肪酸には,飽和脂肪酸と,炭素鎖に二重結合を有する不飽和脂肪酸に大きく分けられる.後者はさらに二重結合の位置によって分類され,ω-6系とω-3系がその代表である.
 飽和脂肪酸は,TLR4(toll-like receptor 4)やCD36といった膜受容体ないし輸送体を介して炎症反応を惹起する1).一方でアラキドン酸に代表されるω-6系は,主にそれ自身がプロスタグランジンやロイコトリエンといった生理活性脂質へと変換を受ける2).このなかには炎症を惹起するものと抗炎症作用を有するものがあり,後者の一部は核内受容体であるPPARs(peroxisome proliferator-activated receptors)を活性化することが知られている.また,EPA(エイコサペンタエン酸)やDHA(ドコサヘキサエン酸)に代表されるω-3系は,抗炎症作用を有することが以前から知られていた.詳細な機序についても最近新しい知見が得られており,ω-3系はそれ自身が代謝されてリゾルブンやプロテクチンといった抗炎症性の生理活性脂質に変換されるほか3),膜受容体であるGPR120(G protein-coupled receptor 120)のリガンドとなることも明らかとなってきた4).
 飽和脂肪酸・不飽和脂肪酸と炎症の関連について,図1にまとめた.

このように脂肪酸は,直接受容体に結合してシグナルを伝達する場合と,自身が組織内で生理活性脂質に変換されてから作用を発揮する場合の,両方があることに留意されたい.

飽和脂肪酸の過剰摂取とメタボリックシンドローム

 不飽和脂肪酸が植物性脂肪や魚油に多く含まれる一方,飽和脂肪酸は動物性脂肪に多い.日本人の食生活を振り返ると,最近約60年間にわたり,平均摂取エネルギーは変化していない一方,脂肪の摂取は増加しており,なかでも動物性脂肪の摂取は4倍以上に増加した5).すなわち飽和脂肪酸の摂取量が急激に増えてきたと考えられる.
 脂肪は主に脂肪組織と肝臓において代謝を受ける.過剰に摂取された飽和脂肪酸の多くは,この両組織に中性脂肪の形で蓄積されるとともに,局所の炎症を惹起してマクロファージの浸潤を引き起こす.内臓肥満や脂肪肝の状態では,遊離脂肪酸(飽和脂肪酸を含む)や,TNF-α(tumor necrosis factor alpha)・MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)といった炎症性サイトカインが分泌される6).さらに飽和脂肪酸は中枢に作用し,レプチン抵抗性を惹起することも知られている7).レプチンは脂肪細胞から分泌され,食欲や末梢でのエネルギー燃焼を調節するホルモンであるが,レプチン抵抗性に伴うその作用の低下は,脂肪組織や肝臓でのさらなる脂肪蓄積の原因となる.
 この結果,血中では,食事,脂肪組織,肝臓のそれぞれを由来とする飽和脂肪酸が上昇するとともに,脂肪組織と肝臓由来の炎症性サイトカインも増加した状態となる.
 両者が全身循環に乗ることで,他の臓器でも脂肪蓄積と炎症が惹起される.例えば骨格筋でも脂肪の異所性沈着と炎症細胞の浸潤が生じ,インスリン抵抗性の原因となる.また膵β細胞では,いわゆる脂肪毒性によってインスリン分泌が低下し,インスリン抵抗性と相まって耐糖能異常,および糖尿病が惹起される.さらに血管内皮への炎症細胞の浸潤は,動脈硬化の主な原因となり,心筋梗塞や脳梗塞といった大血管障害を引き起こすものと考えられている6).
 このようにして,動物性脂肪の形での飽和脂肪酸の過剰摂取下では,脂肪組織,肝臓,中枢が相互に影響を及ぼしつつ,前2者において局所の脂肪蓄積と炎症が生じる.これが全身に波及し,他臓器でも異所性の脂肪蓄積や炎症が誘導され,メタボリックシンドロームのさまざまな病態が惹起される.この一連の流れを,脂肪酸に着目しながら図2にまとめた.

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