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新しいマクロファージ

Ⅰ.生理機能 マクロファージの脂肪酸結合蛋白

古橋眞人

The Lipid Vol.22 No.2, 36-43, 2011

Summary
 脂質シャペロンである脂肪酸結合蛋白(fatty acid-binding protein;FABP)のうち,aP2(FABP4/A-FABP)とmal1(FABP5/E-FABP)は脂肪細胞とマクロファージに発現し,メタボリックシンドロームの病因と深く関連することが報告されている.脂肪細胞とマクロファージ両方のFABPがインスリン抵抗性形成に関与する一方,動脈硬化の進展にはマクロファージのFABPが重要な役割を果たすことが示されている.薬物治療のターゲットになる可能性が示唆され,実際われわれは,マウスにおいてaP2特異的阻害薬が糖尿病および動脈硬化の治療薬になりうることを示した.また,FABP欠損マウスの各種臓器における脂質メタボローム解析から,脂肪細胞とマクロファージが存在する脂肪組織で特徴的な脂質コンポーネントの変化が認められ,de novoで生成・分泌される不飽和脂肪酸のパルミトレイン酸(C16:1n-7)が,「リポカイン」としてインスリン感受性の増大や動脈硬化を抑制する可能性が示されている.

Key words
●脂肪酸結合蛋白 ●炎症 ●動脈硬化 ●インスリン抵抗性 ●リポカイン

はじめに

 近年,糖尿病や動脈硬化性疾患をはじめとして,癌,アルツハイマー病などの神経変性疾患,自己免疫疾患などの種々の疾患の局所において,炎症細胞の浸潤と慢性的な炎症が観察され,それが組織変性と疾患の重症化の重要な要因となっていることが明らかになってきている.Hotamisligilらは,遺伝性肥満動物における脂肪組織の解析から,炎症性サイトカインであるtumor necrosis factor-α(TNF-α)が脂肪細胞から産生され,これが肥満に伴うインスリン抵抗性に関与することを明らかにした1).現在では広くコンセンサスを得られている知見ではあるが,脂肪組織が内分泌臓器であるというまさにパラダイムシフトとなる重要な報告となった.また近年,マクロファージの脂肪組織への浸潤が慢性炎症に伴うインスリン抵抗性形成に重要な役割を果たすことが報告されている2, 3).TNF-αのみならずさまざまな脂肪細胞由来のアディポサイトカインあるいはマクロファージをはじめとする免疫細胞由来のサイトカイン,加えて飽和脂肪酸などの脂質が,c-Jun N-terminal kinase(JNK)やinhibitor of kappaB kinase(IKK)の活性化を介して,炎症反応を増強したり,インスリン抵抗性を惹起することが示されている4)(図1).

細胞外からのみならず,細胞内においても酸化ストレスや小胞体ストレス,さらにはある種の脂肪酸結合蛋白(fatty acid-binding protein;FABP)がJNKやIKKを活性化することが報告されている.
 本稿では,最近の研究成果を交えながら主にマクロファージに発現するFABPと慢性炎症疾患との関連について概説する.

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