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総説

体内時計と生活習慣病

明石真野出孝一

Diabetes Frontier Vol.22 No.6, 597-606, 2011

はじめに
 普段の生活においては,われわれは概日時計の存在を自覚できる機会は多くない。たとえば,海外渡航時に時差ボケを患うことよって,われわれは概日時計の存在を痛感する。ヒトで実施するのは難しいが,げっ歯類の実験によって明確に概日時計の存在を観察することができる。たとえば,マウスに時間の情報を一切与えないように,小箱の中に入れて恒暗条件下で飼育する。このとき,マウスの行動を回し車や赤外線センサーによってモニタリングすると,明確におおよそ24時間周期の規則正しいリズムを示す。これはすなわち,体内には約24時間を計る自律的ペースメーカー(時計)が存在することを実証している。脳内に概日時計中枢が存在しており,特に哺乳類の中枢は視交叉上核と呼ばれる。この視交叉上核は,左右の視神経が交叉するキアズマに対し,背側からめり込むように存在する小さな神経核である(細胞数約1万,直径1ミリ程度,左右に対をなす)。破壊および移植実験により,その存在が約30年前に証明された。

Key Words
概日時計 時計遺伝子 視交叉上核 生活習慣病

Ⅰ 概日時計の存在意義

 概日時計の獲得が,進化上どのように有利だったのか説明するのは簡単ではないが,はっきりいえることは,生物がこの存在をおろそかにして生きていくことは「正しい選択ではない」ということである。概日時計がリズムを与えるのは行動と睡眠だけではない。循環器機能,内分泌,免疫機能,細胞分裂,各種代謝など,ありとあらゆる生命活動に及んでいる。これを裏付けるように,最近の報告によると,実に10%もの遺伝子の活性が日内リズムを刻んでいる1)。24時間社会が始まる約百年前まではヒトといえども日出日没に合わせて生活しており,長い進化の過程で,概日時計はこれに合わせた体内リズムを作ってきた。たとえば,朝が近づくと自動的に身体は活性化され,夜が近づくと身体は自動的に休眠に備える。では,広範に及ぶ生理機能の日内変動を司る概日時計が崩壊した場合,いったい何が起こるのだろうか。各生理機能は,1日の中で最良のタイミングで活性化することによって,ホメオスタシスを健常に維持している。このタイミングが実生活とずれればただ事では済まない。ただし,1日や2日夜更かししただけでは重篤に何かが損なわれるわけではなさそうである。長期にわたって概日時計と実生活パターンのずれが続くと,「事」は因果関係がはっきりしないスピードでジワジワと体を蝕んでいく。

Ⅱ 振動原理

 時計遺伝子の約24時間周期の活動振動が,概日時計の本体(振動中心)である。これが振動の動力源として働くのである。振動はたくさんの生理機能遺伝子に伝播し,広範に及ぶ生理機能リズムが発生する。おもしろいことに,時計遺伝子は概日時計中枢である間脳視床下部の視交叉上核(冒頭を参照)だけに発現するのではなく,ほとんどの細胞種においても活動振動を示す2)。さらに,in vitro培養下の細胞においても,時計遺伝子の発現振動が検出できる。つまり,概日時計の最小単位は1個の細胞である。概日時計中枢である視交叉上核の役割は,体内にくまなく存在する無数の細胞レベルの自律時計を同調させることである。単一細胞レベルでは個々の時計の周期はわずかに異なっており,放っておくと徐々に細胞間でずれが生じてしまう3)。
 次に,時計遺伝子の活動振動のメカニズムを説明したい。時計遺伝子は20個程度あると考えられているが,その中でも中心的機能をもつのは,period(perと略されper1とper2がある),cryptochrome(cryと略されcry1とcry2がある),clockおよびbmal1である。まず,CLOCKとBMAL1蛋白質は二量体を形成し(大文字表記は遺伝子から作られた蛋白質を意味する),per遺伝子を活性化する。発現したPER蛋白質はCRYと一緒になって,BMAL1:CLOCK複合体を抑制する。すると,per遺伝子の活性が下がることでPERが減り始め,BMAL1:CLOCK複合体が再び活性状態になる(最初に戻って繰り返す)。この時計機構は細胞内で完結しており,単一細胞内で自律的な時計を刻むことを可能にしている。

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