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血小板をめぐる最近の話題

(トピックス)血小板活性化受容体CLEC-2と血管・リンパ管新生

Platelet activation receptor CLEC-2 regulates lymphangiogenesis.

井上克枝

Pharma Medica Vol.30 No.5, 49-53, 2012

Ⅰ.CLEC-2とは1)-3)
 蛇毒は,ヒトの凝固・線溶因子や血小板の機能を抑制,促進する蛋白を多く含み,これらを研究することが,血栓止血学の発展に大いに寄与した。われわれは,ロドサイチン(アグレチン)と呼ばれる血小板活性化蛇毒の受容体を検索することで,C-type lectin-like receptor 2(CLEC-2)という新しいクラスの血小板化活性化受容体を見いだした4)。血小板凝集を惹起する受容体として,これまでG protein-coupled receptors(GPCR)とimmunoglobulin superfamilyの2種類の受容体が知られていた。immunoglobulin superfamilyはチロシンキナーゼ依存性に活性化シグナルを惹起する受容体で,血小板ではGlycoproteinⅥ/Fc receptor γ-chainとFcγreceptorⅡAがある。GPCRには,トロンビン受容体,ADP受容体,thromboxane A2受容体などがある。CLEC-2はチロシンキナーゼ依存性に活性化シグナルを惹起するが,C-type lectin superfamilyに属する全く新しいクラスの血小板凝集惹起受容体である。

KEY WORDS
●血小板 ●CLEC-2 ●ポドプラニン ●リンパ管新生

Ⅰ.CLEC-2とは(続き)

 CLEC-2が血小板を活性化するメカニズムを解明した。CLEC-2は細胞内に1つのYXXLモチーフをもち,hemi-ITAMあるいはhalf-ITAMなどと呼ばれている。これはT cell receptorなどの免疫受容体に認められるシグナリングモチーフであるimmunoreceptor tyrosine-based activation motif[ITAM:YxxL-(X)10-12-YxxL]に類似しているが,ITAMには2つあるYXXLが1つしかないためである。ロドサイチン刺激により,1つのYXXLがチロシンキナーゼのSrcなどによりリン酸化されると,そこにチロシンキナーゼのSpleen tyrosine kinase(Syk)が結合する。Sykには2つのSH2ドメインがあるが,これらが2つのCLEC-2分子のリン酸化YXXLに2:1の割合で結合する5)。Sykはリン酸化hemi-ITAMに結合することにより活性化され,下流のアダプター蛋白である,linker of activated T cells(LAT)やSH2-domain-containing leukocyte protein of 76 kD(SLP-76)をチロシンリン酸化し, チロシンキナーゼBtkの活性化,phospholipase Cγ2(PLCγ2)の活性化,血小板活性化へと続いていく(図1)。

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