M-Review

治療の進歩とともに関節リウマチにおける“寛解”は実現可能な目標へと変化し，さらに関節エコーやMRIなどの画像診断も進歩したことから，“寛解”をどうとらえ，どのように規定するべきか，近年活発に議論されている．2011年にACR／EULARは寛解基準としてBoolean基準およびSDAI／CDAI基準を採用したが，それまで広く用いられていたDAS28の寛解基準は甘いと烙印を押され除外されてしまった．その背景には何があるのか，本稿ではDAS28を中心に各疾患活動性指標および寛解基準の特徴および問題点について述べてみたい．

緒言

治療の進歩とともに，以前は非常にまれとされてきた関節リウマチ（rheumatoid arthritis；RA）における“寛解”は実現可能な“目標”へと変わってきた．そのため，早期にRAと診断して治療を開始するべくRAの分類基準が改訂され，寛解もしくは低疾患活動性を目標とした治療指針“Treat to Target（T2T）”が提唱されるに至っている．

RAの疾患活動性の評価に関しては，CRPや血沈などの炎症マーカー，関節所見，患者VASなど個々の変数を単一で用いるのではなく，それらを複合したcomposite index（複合評価指標）を用いることが推奨され1），さまざまな複合評価指標が“寛解”カテゴリーを含む疾患活動性カテゴリーとともに提唱されてきた．しかし，各指標が表現する“寛解”には統一された基準はなく，先のT2Tにおいてもどの指標による基準を用いるべきか明示されていない．2011年にはACR（American College of Rheumatology）／EULAR（European League Against Rheumatism）からBoolean寛解基準が示されたが，近年の関節エコーやMRIによる画像診断の進歩を背景として，臨床的寛解とは区別された画像的寛解（imaging remission）についても議論されている2），3）．

今回，RAの寛解判断について，DAS28の立場からSDAI／CDAIとディベートせよという役割を与えられたが，“DAS28寛解は甘すぎる”ことは周知の事実であり，SDAI／CDAIと寛解について議論しても勝ち目はない．そこで，本論文ではDAS28を中心とした各疾患活動性指標の成り立ちから，各寛解基準の設定コンセプトおよびおのおのの利点・欠点，現状における“寛解”基準の妥当性などについて幅広く述べてみたい．（注：本文中，ESRを用いたDAS28は「DAS28」，CRPを用いたDAS28は「DAS28-CRP」として区別する）

1　DAS28の成り立ち（composite indexの提唱と歴史）

1990年，オランダNijmegen大学のvan der Heijde，van Rielらのグループは，発症1年未満の早期RA患者113例を対象とし，6人のリウマチ医の実臨床において，抗リウマチ薬（DMARD）の開始（high activity）と継続もしくは中断（low activity）を区別する指標について統計学的手法を駆使して解析した結果，Ritchie Articular Index（RAI：53関節において圧痛の程度を分類して合計点数で評価）4），腫脹関節数（44関節評価），erythrocyte sedimentation rate（ESR，血沈），患者総合評価（global health；GH）の4因子を抽出し，各因子に重みづけを行って加算した複合的な疾患活動性指標（Disease Activity Score；DAS）を提唱した5）（DAS28と区別するためにDAS44と表記されることも多いが，公式には認められていない）．DASにおける各因子の重みづけは，RAI＞腫脹関節数＞ESR，GHの順であり，検査データよりも関節所見がより重視された．検査データとしてCRPでなくESRが採用されたのは，単に統計学的解析過程でESRのほうが優位と判断されたためではなく，当時，ESRはWestergren法による標準化がすでに確立されていたのに対し，CRPの国際的な標準化［CRM 470 or WHO 85／506］が十分とはいえなかったこと，RA診療では臨床検査データとしてCRPよりもESRを重視する傾向があったこと6）（余談：以前，RA評価においてESRとCRPのどちらが適しているかをvan Riel先生に直接質問してみたところ，ESRのほうがbetterだと仰っていた）なども影響したのかもしれない．RAの疾患活動性評価におけるESR採用の是非について，貧血や高γグロブリン血症の存在が影響を及ぼしかねないと問題視されることも多いが，実はこのDASの原著5）では患者にSchirmerテストが実施されたと記されている．つまりDAS算出におけるシェーグレン症候群合併（＝高γグロブリン血症）の影響を精査できた可能性があるのだが，結果および考察でまったく触れられていないのは残念である．

その後，RA活動性評価における28関節評価の妥当性を示す発表が続き7），8），1995年，DASを開発したNijmegen大学のグループは，DASの関節評価を28関節に置換するとともに圧痛のgradingを廃止したmodified DAS（のちのDAS28）を発表した9）．あくまでもDASをベースに開発されたため，DAS28でも検査データとしてESRが採用された．

疾患活動性カテゴリーのlow／high activityのカットオフ値に関しては，まず1996年にDASの基準が示された10）．これは，前述のlow／high基準を満たす患者数の75および25パーセンタイルに相当するDAS値を適用し，それぞれ2.4（low）／3.7（high）と設定された．1998年には同手法で　DAS28のlow/high基準がそれぞれ3.2／5.1と設定された11）．

DASとDAS28の関係について，van RielらはDAS28＝1.072×DAS＋0.938という変換式を発表したが11），これに対してvan der Heijdeらは，DAS28算出におけるESRの影響はDAS算出時の2倍大きいことなどを挙げ，変換式を用いて両者を同等に扱うべきではないと主張した12）．

2　2つの“DAS28”（ESR評価 vs CRP評価）

DAS28にESRを用いることになった経緯については前述したが，ESRは男女で正常値が異なること，ESRは免疫グロブリン，リウマトイド因子，ヘモグロビン量の影響を受けること，ESRよりもCRPのほうが急性期反応をより反映していること6），CRPはX線所見上の骨関節破壊進展と関連していること13）などを背景に，CRPを用いたDAS28（DAS28-CRP）がNijmegen大学から提唱された14）．6年後の2009年にようやくvalidationの論文が発表され15），DAS28とDAS28-CRPはよく相関するとされたが，一般的にはDAS28と比べてDAS28-CRPは低値となり，疾患活動性を過小評価し，改善度を過大評価してしまう16），17）など，DAS28-CRPはさまざまな問題を抱えている．実は，開発当初から両者の値に差があることは示されていたが14），当時のDASホームページ上で“DAS28-CRP gives good estimations of the DAS28-ESR values”と記載され，各カテゴリーのカットオフ値も両者同一のものを使用してよいとされたため混乱が生じていた（2013年1月にリニューアルされたホームページ〔http://www.das-score.nl/das28/en/〕上では，同文言を見つけることができない）．もし，この両者が同等とすると，ESR 30mm／hrがCRP 7mg／dL程度に相当することになるが，実際にはESR 30mm／hrはCRP 1mg／dL前後に相当するという報告が多く6），17），同一として扱うことには無理がある．臨床試験においてもDAS28-ESRとDAS28-CRPを用いたものが混在している現状は非常に問題であり，その結果の解釈には十分注意を要する．

3　DAS28とSDAI／CDAIの違い（統計学的解析 vs 簡便さ）

一方のSimplified Disease Activity Index（SDAI）およびClinical Disease Activity Index（CDAI）は，Smolenらにより2003年および2005年にそれぞれ提唱された複合指標である18），19）．DAS28がDASをもとに統計学的手法を駆使して導き出され，計算機を必須とする複雑な公式で定義されているのに対し，SDAIは反応性関節炎で用いられた活動性指標（Disease Activity Index for the Assessment of Reactive Arthritis；DAREA）20）を改変し，28関節評価の圧痛関節数，腫脹関節数，患者総合評価，医師総合評価，そしてESRではなくCRPを，あくまでも任意に抽出して単純に加算したものであり，簡便さを第一義的に考慮した結果であると説明されている．CRPはDAS28-CRPではmg／Lでの値を採用していたが，SDAIでは公式内における検査データの比重が高くなりすぎないようにとの配慮から，mg／dLでの値を採用した．以上のように，綿密に（杓子定規に）組み立てられたDAS28と，簡便に（かなり粗雑に）作られたSDAI／CDAIは何かにつけて対照的である（表１）．

とくに，DAS28が正規分布するのに対し，SDAI／CDAIは左に偏った非正規分布をとっていることから（図１）21），低疾患活動性における変化が大きく出ること，統計学的な解析時には解析手法に配慮する必要があることなどに留意する必要がある．

4　“寛解”基準の歴史（gold standardの探索）

RAにおける“寛解”とは何を意味するのか？ 1948年にShortらは，“the disease is inactive, the patients are asymptomatic, and examination of the joints is negative except for residual deformity”と定義した22）．その後，1981年にAmerican Rheumatism Association（ARA：ACRの前身）が“the total absence of all articular and extra-articular inflammation and immunological activities related to RA”と定義し23），6項目による原法と“疲労感”を除いた5項目による変法は，その後20年以上にわたってRAにおける“寛解”の標準指標とされてきた（表２）．

DASおよびDAS28寛解基準はARA寛解を基準としてDAS＜1.6 24），DAS28＜2.6 25）と設定されたが，SDAI寛解基準はエキスパート医師35人の評価によりSDAI≦3.3，CDAI≦2.8と定義された（expert classification）26）．

各寛解基準を比較すると，DAS28基準はDAS基準よりも甘く27），ARA基準と比べSDAI／CDAI基準はより厳しく，DAS28基準はより甘い28）と報告されている．各寛解基準を満たした患者における残存腫脹関節数の比較ではDAS28＞ACR＞SDAI／CDAIとなり28），DAS28寛解者では最高で13関節に腫脹が残存し，GH67／100，PainVAS76／100であった症例が報告されるなど29），“DAS28寛解”の問題点が数多く指摘されている．また，いずれの寛解基準を満たしても関節破壊は進行してしまうと報告され30），より厳しい基準の制定が望まれるようになってきた．

このような流れのなか，EULAR，ACRおよびOMERACT（Outcome Measures in Rheumatology Initiative）が共同で委員会を設置し，“厳しいが達成しうるものであること”，“臨床試験における効果の評価手段として一律に適応しうる汎用性を有していること”，“Good radiographic and functional outcomeを予測しうること”を目標とした新たな“寛解”基準の策定に取りかかった．患者を含む30人近い専門家による因子抽出および統計学的解析行程を経て，「圧痛関節数（28関節評価），腫脹関節数（28関節評価），CRP（mg／dL）および患者全般評価（0－10スケール）がすべて1以下」とするBoolean寛解基準と，SDAI（≦3.3）（or CDAI≦2.8）による寛解基準の両者が選定された31）．DAS28は，HAQの悪化には影響を及ぼさないものの，通常の寛解基準（＜2.6）より厳しく評価しても（＜2.0），骨関節破壊を有意に抑制できていなかったため採択されなかった．つまり，DAS28寛解はSDAI寛解よりも甘い基準であることが公に示されたわけである．

5　“寛解”基準の問題点（進歩し続ける治療と画像診断の流れのなかで）

「DAS28寛解は甘い」という烙印を押されてしまったが，それではSDAI寛解やBoolean寛解基準でよいのだろうか？それも“No”と言わざるを得ない．その背景には，近年の著しい治療内容の変化（生物学的製剤の特性），エコー／MRI検査の進歩が関係しており，以下のような問題点が指摘されている．

①生物学的製剤使用者は，疾患活動性が完全に抑えきれていなくてもradiographic progressionが抑えられることが少なくない32）．つまり，composite indexと構造上の寛解は必ずしも一致しない可能性がある（滑膜炎と骨びらんの相関は低いとするKirwanの“disconnect仮説”は興味深い33））．

②28関節評価では，評価対象外の関節，とくに足・足趾に残存する活動性関節炎を見逃している（DAS28，SDAI，Booleanでの寛解患者中，それぞれ43％，27％，22％に足趾滑膜炎残存）34）．Boolean寛解の原著では，残り40関節に残存する関節炎は患者総合評価で拾い上げられると考察されているが31），実際にはそうでない事例が少なくない．

③どの寛解基準達成者でもエコー上，パワードップラー（PD）activityが残存することがあるため（subclinical synovitis），clinical criteriaによる評価では不十分である（DAS28，SDAI，Booleanでの寛解患者中，moderate or severe PD activityを有する患者はそれぞれ21％，19％，15％）35）．

6　DAS28 vs SDAI（本当の“寛解”基準とは何か？）

DASおよびDAS28は，細かい問題点をいろいろと指摘されながらもcomposite indexの先駆けとして数々の臨床試験に用いられ，RAの活動性評価に重要な役割を果たしてきた．綿密に組み立てられた複合指標であるが，使用される薬剤の進歩や治療目標の変化などの影響もあり，時代の流れのなかでその有用性が薄れつつあるのも事実である．一方，SDAI／CDAIは利便性を第一に考え，各変数の重みづけすらされずに単に加算されるラフな複合指標であるが，日常診療において治療目標を設定するには非常に簡便で有用な指標となっている．寛解基準としては，DAS28は完敗と言わざるを得ないが，SDAI／CDAI，Boolean基準ですら完璧とは言い難い状況である．とくに，Boolean寛解基準は，意図的に加えた患者総合評価の妥当性の是非がいまだに議論されている現状はいかなるものかと考える．

それでは，われわれはどの活動性指標，寛解基準を活用していくべきなのか？まず，活動性指標に関しては，あくまでも病勢やその経時変化を把握するための単なるひとつの“物差し”と割り切ることが大事である．可能であれば世界的に唯一の“物差し”が望ましいが，評価者の事情（使い慣れている，簡便である…）などに応じてDAS28，DAS28-CRP，SDAI，CDAIなど既存のいかなるcomposite indexでも大差ないだろう．個々のlow／high基準，寛解基準はある程度の目安としては有用と考えるが，最も重要なのは，個々のindexやその活動性基準の特性（例：DAS28に比べ，SDAIのlow activity基準はrangeが広く甘い〔図２〕など）を十分熟知して結果を解釈することである．

次に寛解基準であるが，これに関しては，日常診療で簡便に使用できる“臨床的寛解基準”と，骨破壊をより厳しく監視するためにエコーやMRIなどの画像検査を組み入れた“画像的寛解基準”を分けて設定するのがよいのではないだろうか？ DAS28，SDAI／CDAI，Booleanいずれの寛解基準でも画像的にみると十分な基準とは言えないと前述したが，そもそも，これらの“臨床的寛解基準”に“画像的寛解”を保証させることに無理がある．Boolean基準の策定の際にも“good radiographic outcome”が考慮されてはいるが30），骨破壊抑制を基準としたより厳しい寛解基準を目指すのであれば，エコー／MRI検査を取り入れた“画像的寛解基準”策定が必要であろう．現行のBoolean基準では甘いとお考えの方は，日常診療において，68関節評価でBoolean基準を目標にするのはどうだろうか？

結語

DAS28を中心に各疾患活動性指標の特徴や違いについて概説し，さらに寛解基準を比較した．生物学的製剤の登場を機に，さまざまな切り口による“RAの寛解”が活発に議論されるようになってきたことは非常に頼もしい限りであり，今後は“画像的寛解”を目標とした新たな基準策定にも及んでくるのではないかと推測する．しかし，その一方で，生物学的製剤をはじめとする強力な治療の長期的な安全性については未知な部分もあることから，病勢（有効性）の評価のみならず，安全性の面でも十分なモニタリングが必要であろう．

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