Summary
コレステロール合成を阻害するHMG-CoA還元酵素阻害薬が脂質異常症の特効薬として広く用いられ，その心血管系疾患の予防効果が高く評価されている。その際，コレステロール減少作用だけでなく，抗酸化作用，抗炎症作用，免疫修飾作用などの多彩な影響を生体にもたらし，その結果，血管内皮機能を改善することで動脈硬化の改善と心血管合併症を予防する。また，感染症，自己免疫疾患，神経疾患，悪性腫瘍などにもよい効果をもたらすもので，その多面的（pleiotropic）作用が注目を集めている。その機序として，コレステロール合成過程で生じ，低分子G蛋白の活性化に関与するイソプレノイドの減少が主に関与すると考えられている。
Key words
●HMG-CoA還元酵素阻害薬 ●イソプレノイド ●コレステロール ●多面的作用 ●血管内皮機能
はじめに
脂質異常症の代表的な指標はコレステロールであり，リポ蛋白のなかでコレステロールを多量に含む低比重リポ蛋白（low density lipoprotein；LDL）を代表する指標である。LDLは，特に酸化変性のような修飾を受けることでマクロファージへの無制限な取り込みを促して泡沫細胞化の端緒となり，動脈硬化病変の成立に重要な役割を演じると考えられている。LDLの増加は，LDL受容体の遺伝情報変異による変容により肝細胞などへ取り込んで異化することができない家族性脂質異常症を代表とするような病態と，LDLの産生自体が増加する病態が考えられる。後者については合成酵素の遺伝的要因も関係するかもしれないが，基質となる栄養過多も影響する。前者のLDL受容体変容に対しては，根本的な治療は困難であるがLDL自体を減少させれば病態は改善するはずであるし，後者については合成を阻害すれば容易にLDLを減少できることが推察できる。実際に，3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor（HMG-CoA還元酵素阻害薬（通称，スタチン））はコレステロールの合成系の鍵となる酵素，HMG-CoA還元酵素の活性を阻害するので，顕著にコレステロールを減少することができる。その結果，家族性脂質異常症をはじめとする各種の高コレステロール血症において血中コレステロール濃度を著明に減少し，動脈硬化性循環器疾患の発症を顕著に抑制することが明らかにされてきた。しかし，スタチンを用いた多くの臨床試験において，結果的に至るコレステロールの絶対値に比較して心血管イベントの発症抑制効果が強いことが明らかになっている。つまり，疫学的な知見と比較して同レベルのコレステロール値でも，スタチン治療時のほうが心血管イベントが少ない。このことから，スタチンにはコレステロールを減少させる作用だけでなく，多面的（pleiotropic）作用によりこのような効果がもたらされると考えられている。その多面的作用は文字通り多岐にわたるもので，本稿では，この多面的（pleiotropic）作用に関する最近の基礎的ならびに臨床的知見を概説する。
１ スタチンによるコレステロール減少作用と虚血性心疾患のイベント抑制での矛盾点
プラバスタチンに始まるスタチンの開発競争は，大規模臨床試験での輝かしい心血管イベント抑制効果の実証で過熱しているのが実情である。すなわち，各種のスタチンは心疾患の二次予防だけでなく，一次予防においても明らかに優れた効果が示され1）2），その効果はLDLコレステロールの減少率と高い正相関関係があることから，より強力なスタチンの開発へと加速している。
まず，スタチンの多面的作用で注目を集めた研究成果は，1998年に実施されたthe West of Scotland Coronary Prevention Study（WOSCOPS）3）の二次解析結果である。プラセボ群とプラバスタチン群でのLDLコレステロール値が同程度で重なっている2患者群における心血管イベント発症率を比較すると，プラバスタチン群ではプラセボ群よりイベント発症率が36％少ないことが明らかになった。4.4年間での冠動脈イベント発症率（6.3％）はFramingham（フラミンガム）研究で得られている疫学的研究での値と比較しても少ないことから，プラバスタチンにはコレステロール減少作用以外にも動脈硬化を抑制する働きがある可能性が浮上した。また，その後の大規模臨床試験において，LDLコレステロールの基礎値が100mg/dL以下の症例に対してもスタチン投与が冠動脈イベント発症を抑制することが判明し，プラバスタチンの多面的効果がその他のスタチンにおいても共通のクラス効果であることが明らかにされた。さらに，コレステロールを永続的に減少させるためになされる回腸バイパス手術での成績によれば，その効果の発現に年余の期間を要するが，スタチンの効果は数週間～数ヵ月で明らかになることから，同程度に減少するコレステロール以外の作用がスタチンには存在するものと考えられている。さらには，脂溶性のスタチンが動脈壁や心筋などの末梢組織に入り込んで薬剤固有の作用として抗動脈硬化作用を示す可能性はあろうが，水溶性のプラバスタチンやロスバスタチンが肝臓以外の組織に入り込んで作用することは考えがたいのに，同様に動脈硬化性疾患の発症を予防する効果がある。このことが，すなわちスタチンの多面的作用であり，それらの作用はHMG-CoA還元酵素の阻害によるコレステロール合成系の下流にある副産物減少との関係が示唆されている。
２ コレステロール合成系の副産物，イソプレノイドとプラークの安定化（図１）
スタチンが作用するHMG-CoA還元酵素の作用でメバロン酸が産生され，さらにファルネシルピロリン酸（farnesyl pyrophosphate；F-PP）とゲラニルゲラニルピロリン酸（geranylgeranyl pyrophosphate；GG-PP）が産生されるが，この2種類の脂質成分が低分子のGTP結合蛋白（G蛋白）であるRas，Rho，Racなどのイソプレニル（脂肪付加）化の成分となる。G蛋白ではイソプレニル化することが本来の機能を獲得するために必要であり，それで本来の持ち場にもつくことができる。F-PPはRasやラミニン，GG-PPはRhoA，Rac1，cdc42などのイソプレニル化に関与する4）。スタチンのうちで脂溶性と水溶性のいずれも同様のクラス効果が得られることから，スタチンは肝臓でのイソプレノイドの産生抑制に最も重要に関与すると考えられる。
Rhoは代表的なG蛋白であるが，その下流にはRho キナーゼが存在し，その活性化により①血管内皮細胞では，PI3K-Aktリン酸化を介する内皮型一酸化窒素合成酵素（endothelial nitric oxide synthase；eNOS）の不活化に伴うバリア機能の障害，②血管平滑筋細胞では，その増殖と内膜への遊走や細胞外マトリックスの分泌促進，③炎症細胞では，マクロファージの遊走と脂質の取り込みによる泡沫化などが起こり，動脈硬化の進展が加速される5）。このほかに，これらのG蛋白は細胞周期の調節，組織プラスミノーゲンアクチベーター（t-PA）／インヒビター1（PAI-1）の発現，NAD（P）H酸化酵素活性化による活性酸素種の増加など，動脈硬化性疾患の誘因としての役割を果たしている5）。
逆に，これらのG蛋白の活性化を阻害するスタチンの投与は前述の機能を阻害するので，酸化ストレスの解消をはじめとする血管炎症を抑制するために抗動脈硬化作用を発揮するものと考えられている。その結果と考えられるが，スタチンが投与された組織では動脈硬化病変のコラーゲン含量が増加し，マトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase；MMP）活性が低下するなどしてプラークの安定化が達成できている。また，マウスでの脳梗塞モデルで，スタチンを投与することでNOS活性が亢進し，梗塞サイズの縮小が明らかにされているが6），これは局所の血管拡張とNOの血小板凝集抑制作用に大きく影響された結果と解釈されている。
また，スタチンによるG蛋白の機能阻害効果は，さまざまな波及効果を及ぼす。つまり，血管炎症に止まらずあらゆるタイプの炎症をも抑制する。サイトカインやケモカインの産生を減少させ，血液凝固系の活性を抑制し，発癌に伴う血管新生を抑制し，脳の血液脳関門を修復することで各種の神経疾患の治療効果を高め，交感神経活動すら抑制する5）。これらの主なものを順次列挙する。
３ スタチンの多面的作用（図２）
1．スタチンと血管炎症（動脈硬化）
現在では，動脈硬化の病理所見が炎症像であることに加えて，その局所で産生される炎症性サイトカインが増加する事実などから，動脈硬化病変は一種の炎症であるとの考え方が定着している。そのことを象徴するかのように，急性反応性蛋白の代表的指標であるC反応性蛋白（C-reactive protein；CRP）が動脈硬化を有する患者で微量ながら増加している7）。CRPは安定した蛋白で人種差や個人差が少ないので，多くの大規模臨床試験で低濃度域のCRP（高感度CRP）を測定して動脈硬化のバイオマーカーとして検討されている。その結果，CRPが従来にはなかった近未来の心血管系イベントのリスクを占うよい指標であることが明らかになった。CRPは肥満，高血圧，糖尿病などの動脈硬化促進要因があることで高値となり，逆に適度の運動や飲酒，肥満者の減量など動脈硬化性疾患を抑制する要因で低値となる。
スタチンを用いた臨床試験で測定された高感度CRPは，プラセボを用いる対照群では経年的に増加するのに反し，スタチン群ではほぼ半減する。このようなCRPの減少は，LDLコレステロールの減少率とは関連がない8）。すなわち，LDLコレステロールが低い群でも，高い群と同様にCRPがスタチンによって減少する。われわれの検討でも，高血圧患者でCRPを減少させることが知られているアンジオテンシンAT₁受容体遮断薬を投与している患者において，スタチンを追加投与することで，さらにCRPを有意に減少させた9）。他方，アテロームの退縮とCRPの減少程度は相関するとの報告10）もある。われわれの経験でも，このCRP減少効果はスタチンのクラス効果であることが明らかである。
このような成績は多数例での群間比較で明らかであるが，個々の例において高感度CRP測定が有用であるかどうかについては，多少の議論がある。その理由は，効果を判定する際の変動幅が比較的小さいうえに，個人のなかでもさまざまな要因，たとえば軽度の歯周病などでもCRP値が強く影響を受けて変動するからである。そのような意味から厳密ではないが，しかしCRP値を参考にして心血管リスクを判断することは臨床的に重要であると個人的にも考えている。
そもそも，コレステロールと冠疾患との関連が明らかにされたことが契機となってスタチンの開発につながったもので，当初の標的は急性冠症候群であり，その発症に対する一次予防のみならず二次予防にも著明な効果を発揮する。大規模臨床試験のメタ解析では，LDLコレステロールの絶対値が低下すればするほど急性冠症候群の発症頻度が低下することが示されている2）。同様に，心不全11），心房細動12），心室性不整脈，大動脈弁狭窄症などについても，それらを改善する方向に作用する。
この現象の要因の詳細については不明であるが，前項に述べたスタチンが低分子G蛋白のイソプレニル化をも阻害すること，G蛋白がプラークの形成に重要であることをあわせ考えると，そのメカニズムが機能しているものと想像できる。
2．スタチンの免疫抑制作用？
スタチンの免疫機能に及ぼす作用については，基礎的ならびに臨床的に検討されている。たとえば，インターフェロンγで誘導される血管内皮細胞やマクロファージの細胞表面の組織適合抗原の発現がスタチンによって特異的に抑制される13）。心臓移植患者でスタチンを使用している患者では，移植した血管内膜の肥厚が少なくて血流障害がないばかりか拒絶反応も対照群と比べて少なかったとされている。しかし，腎移植例での検討では，スタチンが心血管イベントを抑制するが，拒絶反応については対照群とで差がなかったとされている。また，自己免疫疾患として知られる多発性硬化症患者では，スタチンを投与すると脳のMRI所見が改善し14），慢性関節リウマチ（rheumatoid arthritis；RA）患者ではCRPや腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor；TNF）-αの血中濃度が減少し，炎症所見の改善のみならず臨床症状が好転する15）。10年間でのRAの発症率をスタチン投与は40％減少させ，特に若ければ若いほどその効果が大きいとされている16）。
3．脳卒中に及ぼす効果？
動脈硬化が脳卒中の最も重要な危険因子であり，それを抑制するスタチンには脳卒中の予防効果があることは想像に難くないが，事実，臨床研究のメタ解析で脳卒中の発症を21％減少させることが報告されている17）。また，二次予防でも16％の減少効果がある。くも膜下出血例で発作時からスタチンの投与を開始すると，脳血管スパズムの発症を27％，遅延性の脳虚血を62％減少させ，結果として死亡率が78％も減少するとしている18）。
4．アルツハイマー病に及ぼす効果？
前述のように，慢性炎症に対して抑制的に作用するスタチンがβ-アミロイド蛋白やアポリポ蛋白Eの産生を抑制することでアルツハイマー病に効果があるとの報告が散見される。最近の多数例を対象にした報告では，スタチンの投与がアルツハイマー病の発症頻度を有意に低下させ，認知症への進展をも有意に抑制するとされている19）。
5．パーキンソン病に及ぼす効果？
パーキンソン病のモデル動物で，スタチンが脳基底核でのドーパミンニューロンの保護作用があることが明らかにされているが，ヒトでもスタチンの服用で
パーキンソン病の発症頻度がほぼ半減するとの報告がある20）。
6．骨に及ぼす効果
スタチンは破骨細胞の活性を阻害することが基礎研究で明らかにされているのと，動物実験で化骨を促進するとの知見もある。これを支持するように，閉経後の女性などで骨折のリスクをスタチンが軽減するとの報告21）もある。しかし，他の大規模臨床試験では対照群との間で差がなかったとも報告されており，現段階では真偽のほどは定かではない。JUPITER試験では，ビタミンDの不足がスタチン2ヵ月投与で充足となる率が有意に高まることが報告22）され，このこともカルシウム代謝を改善するはずである。
7．発癌に及ぼす効果
細胞機能に重要な役割を演じるG蛋白のイソプレニル化をスタチンが阻害することから，癌細胞に対してもスタチンが影響を及ぼすものと考えられている。癌細胞培養系では，スタチンがアポトーシスや細胞分化を誘導し，細胞増殖のさまざまなプロセスに影響してそれを抑制することが報告されている。知られているのは，前立腺癌，大腸癌，肺癌，膵癌，腎癌などで，いずれもスタチンを併用することで新規発症のみならず，治療後の再発率の抑制が報告されている。
8．呼吸器疾患に及ぼす効果
スタチンは，抗炎症作用により気管支喘息を改善させる。喘息発作の頻度を減少させ，喘息で緊急入院したり救急診療を受診したりする頻度，また気管支拡張薬の吸入回数を減少させる。
また慢性閉塞性肺疾患でも，スタチンの投与群では病状の悪化や挿管を余儀なくされる頻度が減少することが示されている。
9．感染症に及ぼす効果
感染症とスタチンとの関係で，20編の論文からメタ解析をした結果では，スタチンは30日間での死亡率を39％減少させ，病院内死亡率を62％改善したと報告している23）。同様に，死亡率であるが肺炎関連では37％，菌血症例では67％，敗血症例では60％，混合感染例でも50％といずれも著明に減少させている。特に，臓器移植患者や糖尿病患者などで免疫力の落ちている際の感染で威力を発揮することが知られている。
免疫力を高める作用のためか，インフルエンザのようなウイルス感染症でも重症化を予防する効果があることなどが報告されている。
10．周術期患者での効果
スタチンは，脳・心・腎などの重要臓器の保護作用に加えて，血管内皮機能を高めることで術中，術後の急性冠症候群，不整脈，血栓症などの循環器系合併症を予防し，感染防御にも効果を発揮する。そのため，周術期の患者に適応があるものと考えられ，大規模臨床試験が準備されつつある24）。
11．その他の多面的作用
経皮的冠動脈形成術時にスタチンを併用することでプラークを安定化させ，局所血流量を維持でき血栓形成を抑制するので，成功率を向上させるうえに予後を改善するとされている。また，このように造影剤を使用する際には，造影剤腎症の併発が高頻度でみられるが，これに対してもスタチンの投与が改善効果をもたらすことが示されている。同様に，慢性糸球体腎炎や腎不全の病態に対してもスタチンが好ましい影響を及ぼす。
NOの産生を増やして血小板凝集を抑制するスタチンは，静脈血栓症の発症を予防することができるので術後や担癌患者のように深部静脈血栓症や肺塞栓のリスクの高い患者で予防に有効である。
まとめ
スタチンが開発された当初は，その激烈なコレステロール減少作用ゆえに副作用が懸念された。しかし，その後に実施された多くの大規模臨床試験で安全性が確認されただけでなく，明らかな心血管イベント抑制効果が実証された。その後，続々と発表される優れた多面的作用に圧倒されるほどである。その最も可能性が高いメカニズムとして，コレステロール合成系の副産物が動脈硬化プラークの形成に重要な役割を演じる低分子G蛋白の活性化に必要であり，それをスタチンが減少させることが想定されている。現状では，スタチンの多面的作用のすべてが究明されているかどうかが不明で，個々の作用についてのメカニズムも明確ではないので，今後の研究成果が待たれている。
文 献
1）Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al：Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels；subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events（CARE）trial. The Care Investigators. Circulation 98：2513-2519, 1998
2）Pignone M, Phillips C, Mulrow C：Use of lipid lowering drugs for primary prevention of coronary heart disease；meta-analysis of randomized trials. BMJ 321：983-986, 2000
3）West of Scotland Coronary Prevention Study Group：Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study（WOSCOPS）. Circulation 97：1440-1445, 1998
4）Zhang FL, Casey PJ：Protein prenylation；molecular mechanisms and functional consequences. Annu Rev Biochem 65：241-269, 1996
5）Zhou Q, Liao JK：Pleiotropic effects of statins. -Basic research and clinical perspectives- Circ J 74：818-826, 2010
6）Endres M, Laufs U, Huang Z, et al：Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl（HMG）-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci U S A 95：8880-8885, 1998
7）Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al：Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 347：1557-1565, 2002
8）Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al：Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events （CARE）Investigators. Circulation 100：230-235, 1999
9）Yoshika M, Komiyama Y, Masuda M, et al：Pitavastatin further decreases serum high-sensitive C-reactive protein levels in hypertensive patients with hypercholesterolemia treated with angiotensin Ⅱ, type-1 receptor antagonists. Clin Exp Hypertens 32：341-346, 2010
10）Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al；Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering（REVERSAL）Investigators：Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 352：29-38, 2005
11）Barrios V, Escobar C：Rosuvastatin along the cardiovascular continuum；from JUPITER to AURORA. Expert Rev Cardiovasc Ther 7：1317-1327, 2009
12）Kumagai K, Nakashima H, Saku K：The HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditis model. Cardiovasc Res 62：105-111, 2004
13）Kwak B, Mulhaupt F, Myit S, et al：Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nat Med 6：1399-1402, 2000
14）Sena A, Pedrosa R, Graça Morais GM：Therapeutic potential of lovastatin in multiple sclerosis. J Neurol 250：754-755, 2003
15）McCarey DW, Mclnnes IB, Madhok R, et al：Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis（TARA）；double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 363：2015-2021, 2004, 2010
16）Chodick G, Amital H, Shalem Y, et al：Persistence with statins and onset of rheumatoid arthritis；a population-based cohort study. PLos Med 7：e1000336, 2010
17）Amarenco P, Labreuche J：Lipid management in the prevention of stroke；review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 8：453-463, 2009
18）Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ：Do statins improve outcomes and reduce the incidence of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage；a meta-analysis. Stroke 39：2622-2626, 2008
19）Rosenberg PB, Mielke MM, Tschanz J, et al：Effects of cardiovascular medications on rate of functional decline in Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 16：883-892, 2008
20）Wolozin B, Wang SW, Li NC, et al：Simvastatin is associated with a reduced incidence of dementia and Parkinson's disease. BMC Med 5：1-11, 2007
21）Mundy GR：Statins and their potential for osteoporosis. Bone 29：495-497, 2001
22）Ware WR：The JUPITER lipid lowering trial and vitamin D；is there a connection? Dermatoendocrinol 2：50-54, 2010
23）Janda S, Young A, Fitzgerald JM, et al：The effect of statins on mortality from severe infections and sepsis；a systematic review and meta-analysis. J Crit Care 25：656.e7-656.e22, 2010
24）Ouattara A, Benhaoua H, Le Manach Y, et al：Perioperative statin therapy is associated with a significant and dose-dependent reduction of adverse cardiovascular outcomes after coronary artery bypass graft surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 23：633-638, 2009
関西医科大学臨床検査医学講座教授
髙橋 伯夫 Hakuo Takahashi