Summary

　アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）は，降圧治療の第一選択薬として『高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）』でも推奨され大変広く用いられている降圧薬である。本邦では現在６種類のARBを使用することができるようになり，レニン-アンジオテンシン（RA）系の抑制によるさまざまな臓器保護効果というクラスエフェクトだけでなく，薬剤独自の作用，いわゆるドラッグエフェクトに関する報告が主に基礎実験から蓄積されてきた。今のところ薬剤間の差別化につながるような臨床的なエビデンスはまだ少ないが，今後６剤のARB間における独自の作用に着目した臨床試験も期待される。また，現在クラスエフェクトを超えた作用をもつ次世代多機能型ARBの開発・臨床試験が進んでおり，本稿ではこうしたRA系の抑制作用を超えたARBの作用について，文献的報告を交えて紹介する。

Key words

●レニン-アンジオテンシン系　●次世代多機能型アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬　●クラスエフェクト　●ドラッグエフェクト

はじめに

　レニン-アンジオテンシン（renin-angiotensin；RA）系は臓器障害に深く関与し，循環血液中だけでなく脳や心臓，血管などの組織レベルでの局所RA系が病態の発症・進展に関与することが明らかになってきた。そのため，RA系の抑制薬であるアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（angiotensinⅡtype 1 receptor blocker；ARB）とアンジオテンシン変換酵素阻害薬（angiotensin converting enzyme inhibitor；ACEI）の臓器保護効果が注目されてきた。両者の作用機序の違いから，最近までクラスエフェクトとしての比較を構図としたARB vs. ACEIの検討が盛んに議論され，ARBの薬剤間の考察は少なかった。しかし，本邦において使用可能なARBが６剤になった昨今，ARBのクラスエフェクトだけではない効果がにわかに脚光を浴びている。臨床的にはARB同士の作用を比較検討した試験は今のところ少ないが，基礎的な視点からはARBの薬剤間でRA系抑制作用を超えた差異がある可能性が次第に明らかになってきている。こうした流れから，現在開発・臨床研究が進んでいる次世代ARBにおいては，アンジオテンシンⅡ（angiotensinⅡ；AngⅡ）１型（AT₁）受容体遮断作用のみならず，PPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）γ活性化作用をはじめとした付加的な作用を併せもつものが注目されてきている。

　本稿では，ARBのクラスエフェクトを超えた作用について，最近の基礎ならびに臨床的に検討した文献より考察する。

１　現存のARBのクラスエフェクトを超えた差別化

　ARBは，高血圧治療の第一選択薬として『高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）』でも推奨される降圧薬であるが，本邦では現在６種類のARBが使用可能になり，AT₁受容体シグナルの抑制によるさまざまな臓器保護効果というクラスエフェクトだけでなく，薬剤独自のもつ＋αの作用，いわゆるドラッグエフェクトが主に基礎実験から報告されてきている。今のところ薬剤間の差別化につながるような臨床的なエビデンスはまだ少ないが，今後ARB間における独自の作用に焦点を当てた臨床試験が期待されている。

1．インバースアゴニスト作用

　AT₁受容体はG蛋白共役型受容体の１つであり，リガンド（AngⅡ）がなくても自律的に活性化することが知られている。こうしたリガンド非依存性の活性化を抑制する効果がインバースアゴニスト作用であり，たとえば伸長刺激（ストレッチ）による自律的活性化はインバースアゴニスト作用のないARBでは抑制されない。インバースアゴニスト作用を有するARBにはバルサルタン，カンデサルタン，オルメサルタン，イルベサルタンが含まれる。これらインバースアゴニスト作用を有するARBは，より強くRA系の働きを制御し，さらなる臓器保護作用を示す可能性がある。

2．Insurmountable antagonism

　一方，AngⅡによる血管収縮反応を検討すると，ARBの投与によりAngⅡ用量反応曲線は右に移動するが，最大反応が変わらず平行移動する薬剤（surmountable antagonism：図１A）と最大反応が大きく抑制される薬剤（insurmountable antagonism：図１B）がある1）。

Insurmountableな拮抗作用は，薬物の受容体への結合性が強固なため受容体と結合した薬物がAngⅡに置換されにくいことにより生じる現象と考えられる。最近，このinsurmountabilityをARBにおいてin vitroで検討した結果が報告された2）。その報告によると，insurmountabilityはカンデサルタンを筆頭に，オルメサルタン，テルミサルタン，バルサルタン，イルベサルタン，ロサルタンの順になっていることが示された。なお，ロサルタンの活性体であるEXP 3174はテルミサルタンとほぼ同等のinsurmountabilityをもつとされている（図１C）。一方，別のreview論文ではオルメサルタン，テルミサルタン，カンデサルタン，イルベサルタンがinsurmountable antagonismをもち，バルサルタンとロサルタンがcompetitive antagonism作用であるとしている3）。

3．PPARγ活性化作用

　これはテルミサルタンで報告されている作用で，イルベサルタンでも活性化を示唆する報告がある4）。2004年にBensonらがテルミサルタンにPPARγ活性化作用があることを報告して以来5），この作用に注目した多くの基礎実験的な検討が報告されている。メタボリック症候群にAngⅡの亢進が関与していることから，ARBはメタボリック症候群合併患者における降圧薬の第一選択薬として推奨されるが，PPARγの活性化は脂質異常や糖代謝を改善してアディポネクチンなどの善玉アディポサイトカインを増加させたり，インスリン感受性を改善したりするなどメタボリック症候群に関連した病態にさらなる効果が期待される6）。テルミサルタンのPPARγ活性化作用は，糖尿病治療に使われるPPARγアゴニストであるピオグリタゾンと比べるとおよそ３分の１程度と弱いものの5），マウスを用いた検討ではカロリー支出を上げ体重増加をきたさないことも報告されており7），ピオグリタゾンとは多少異なったPPARγの活性化（パーシャルアゴニスト作用）を有すると考えられている。他のARBと比較してPPARγ活性化作用をもつことによる臨床的なメリットについてはまだ明確には証明されていないが，最近非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis；NASH）にテルミサルタンのPPARγの活性化を介した有効性を示す結果も出てきており8），今後さまざまな角度からの検討が期待される。また，コンピューター内で結果をシミュレートする検討手法をin silicoというが，BensonらはテルミサルタンがPPARγのリガンド結合ドメインに作用するin silicoモデルを報告している。また，別の論文のin silico検討でもテルミサルタンがPPARγのモジュレーターとして強力に働くことが示唆されているが，オルメサルタンとバルサルタンにもPPARγのモジュレーターとして働く可能性があるという9）。

4．抗炎症効果（MCP-1/CCR2b経路の抑制など）

　さらにin silicoの検討から，単球走化性因子（monocyte chemoattractant protein；MCP）-1の受容体であるC-C Chemokine Receptor type 2b（CCR2b）の作用はオルメサルタンとイルベサルタンで有意に阻害されることが報告されている9）。ARBの投与による抗炎症作用によりMCP-1の発現が軽減することは，これまで数多く報告されてきた。しかし，こうした薬剤がCCR2bの阻害薬として働くかについての報告はまだない。CCR2bの阻害薬であるRS102895は血圧上昇や腎臓の線維化を抑制したり，腎臓におけるマクロファージの浸潤を抑制してアルブミン尿を軽減させるなどの効果を有すると報告されていることから10），イルベサルタンで知られる腎保護作用にCCR2bへの独自の関与も期待されるが，今後の検討が必要である。一方，ARB投与による高感度C反応性蛋白（C-reactive protein；CRP）や炎症性サイトカインなどの変化を患者血清から検討した結果をまとめたreviewを紐解くと，ARB投与によって炎症所見は全体的に軽減する傾向ではあるが，薬剤間の差異は明確ではない3）。ARB同士で比較検討はされていないが，実際の臨床において抗炎症効果の差異を正確に比較することは難しいと考えられる。

5．認知機能への作用

　Wangらは，アルツハイマー病のモデルマウス（Tg2576）を用いて降圧薬間の脳内アミロイドβ量の軽減効果を検討したところ，バルサルタンがアミロイドβの低下作用をもち，モリスの水迷路による空間認知能の試験で改善効果を認めた11）。また，最近われわれもアミロイドβの脳内急性投与モデルを用いて，テルミサルタンが認知機能低下の抑制と脳内アミロイドβの蓄積を抑制する可能性を見出した。この作用の一部として，前述のPPARγの活性化によりアミロイドβの排泄が促進されるためではないかと推察している12）13）。臨床においても，最近約80万人もの退役軍人の高血圧患者を対象としたアルツハイマー病ならびに認知症の発症に関する追跡調査が報告された14）。それによると，ARB服用患者では他の循環器系薬を使用している患者よりも20％近く発症を抑制し，施設入所や死亡などアルツハイマー病や認知症の進行と思われる事象を有意に抑制することがわかった。この検討はほとんどが男性を対象にしたものではあるが，ARBのアルツハイマー病ならびに認知症に対する抑制効果を示す大規模な臨床研究であり注目に値する。

6．その他

　また，ARBがAT₁受容体をブロックすることで相対的AT₂受容体を活性化する作用が注目されているが，直接AT₂受容体を刺激する薬剤も開発されている。

　2004年に非ペプチド性のAT₂受容体アゴニストであるCompound 21（C21）がWanらにより報告された15）。C21は，AT₂受容体との阻害係数（Ki値）が0.4nMに対してAT₁受容体とのKi値が10μM以上とAT₂受容体に高い親和性をもつ。ラットにおける経口投与後の生物学的利用能（bioavailability）は20～30％で，半減期は約４時間である。Wanらはこの報告のなかで，C21は①神経細胞の神経突起の伸長作用，②自然発症性高血圧ラットへの投与で平均動脈圧の低下作用を有することを述べている。また，2008年に報告された心筋梗塞ラットに対してC21を投与した検討では，C21は抗炎症・抗アポトーシス効果などにより心筋梗塞後の心筋リモデリングを抑制し，心機能の低下を防ぐ作用が証明され，臨床応用への期待も高まっている16）。ヒトをはじめ実際の生体でのAT₂受容体の働きはまだまだ推測の域が多いが，C21の登場により，これまで細胞レベルでの検討が主であったAT₂受容体の働きの検討が今後大きくin vivoへシフトし，臓器レベルでの新たな役割の検討に移ると思われる。

２　次世代の多機能型ARBの開発

　世界で最初の経口可能なARB，ロサルタンの誕生を皮切りに，現在では第一世代，第二世代ARBが開発され，降圧治療の第一選択薬として広く使用されている。上記に述べたように，最近ではARBはAT₁受容体シグナルの抑制というクラスエフェクトだけでなく，薬剤独自のもつ＋αの作用，いわゆるドラッグエフェクトが主に基礎実験から報告されてきている。こうした流れから，現在開発が進んでいる次世代ARBでは，AT₁受容体シグナルの抑制のみならず，付加的な作用を併せもつものが中心となってきている。次世代ARBには，大きく分けてPPARγ活性化作用，中性エンドペプチダーゼ（neutral endopeptidase；NEP）阻害作用，エンドセリン受容体遮断作用，そして一酸化窒素（nitric oxide；NO）放出作用を併せもつものの４つが挙げられる（表１）17）18）。

本項では，これら次世代多機能型ARBについて紹介する。

1．PPARγ活性化作用をもつARB

　第二世代ARBであるテルミサルタンと同様に，PPARγ活性化作用をもつ次世代ARBとして現在臨床試験中であるのがazilsartan（TAK-536）とそのプロドラッグであるazilsartan medoxomil（TAK-491）である。Azilsartanはいわばカンデサルタンの改良品であり，構造も一部を除きよく似ている。われわれは２型糖尿病モデルマウスを用い，azilsartanとカンデサルタンの糖代謝および脂肪細胞に与える影響を検討したところ，両方に耐糖能障害およびインスリン抵抗性の改善，脂肪細胞におけるPPARγの遺伝子発現増加を認めたが，その効果はカンデサルタンに比べazilsartanのほうでより強く認められ19），カンデサルタンやあるいはその他のARBよりも強い抗糖尿病作用が期待されている。また，azilsartanのプロドラッグであるazilsartan medoxomilでは，スルホンアミド系降圧性利尿薬のchlorthalidoneとの併用効果を検討する臨床試験がフェーズⅢの段階であり，利尿薬による耐糖能障害をazilsartan medoxomilのもつPPARγ活性化作用を介した耐糖能改善効果が相殺あるいは圧倒するのではないかとも期待されている。その他に，前臨床段階のものとしてK-868，PF-03838135がある。

2．NEP阻害作用をもつARB

　血圧は昇圧因子と降圧因子のバランスの上に決定されるが，これまでの注目は主に昇圧因子のRA系であった。この一方で，降圧因子に着目した新しい降圧薬の開発も進められている。そのなかで，ペプチド性因子であるナトリウム利尿ペプチド（心房性ナトリウム利尿ペプチド（atrial natriuretic peptide；ANP），脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain natriuretic peptide；BNP），C型ナトリウム利尿ペプチド（C-type natriuretic peptide；CNP））やブラジキニン，アドレノメデュリンなどに対してペプチドの分解抑制を誘導することで，内因性降圧系因子を刺激する薬剤が注目されている。その代表がNEP阻害薬であり，すでに臨床試験も行われている。NEP阻害薬はANPやBNPの分解抑制が最も重要な働きと考えられ，ナトリウム利尿ペプチドの増加により強力な利尿とNa排泄，血管拡張作用に加えて，細胞増殖や線維化の抑制・臓器保護作用をもたらし，心不全を伴う高血圧患者への効果が期待されている。しかし，一方でRA系と拮抗する作用のため，RA系が活性化している場合は効果が不十分になることが示唆されている。最近，ネプリライシン（NEP）とAT₁受容体を阻害するLCZ696の結果が報告された20）。LCZ696は，ARBのバルサルタン部分とネプリライシン阻害薬であるAHU377部分からなる単一分子で，LCZ696 100mgとバルサルタン80mgが同等のAT₁受容体阻害作用を，またLCZ696 400mgとAHU377 200mgが同等のネプリライシン阻害作用をもつとされる。この試験は18～75歳の軽度～中等度高血圧患者を対象に行われ，LCZ696の血圧に与える効果を無作為比較対象試験でARBのバルサルタンと比較した。最終的に1215人の患者を８週間観察し降圧度を比較したところ，バルサルタンの対応用量投与群と比べて有意な血圧低下を認め，特に高用量群で顕著であった（図２）。

24時間血圧測定でも日中，夜間とも良好な降圧効果を示し，血管浮腫など目立った副作用は認められなかった。今後さらに安全面の検討が必要ではあるが，この結果により降圧薬としてのネプリライシン阻害による追加効果が期待される。その他のものとしては，現在daglutrilとVNP489が臨床試験進行中である。

3．エンドセリン受容体遮断作用をもつARB

　エンドセリンは強力な血管収縮作用物質で，A（ET_A）とB（ET_B）の２種類の受容体に結合して作用し，高血圧症への関与も考えられている。現在，肺高血圧症への適応があるエンドセリン受容体拮抗薬のボセンタンはET_A受容体とET_B受容体に非選択的に結合し，血管収縮や細胞増殖および肥大を抑制すると考えられ，実験的にも急性・慢性腎不全，動脈硬化，血管肥厚，狭心症，心筋梗塞，慢性心不全などへの効果が期待されている。最近，ET_A受容体選択的拮抗薬であるdarusentan（本邦未承認）の難治性高血圧患者への有効性が報告され（プラセボ群に比べ，収縮期／拡張期血圧を約10/５mmHg低下させた。ただし，副作用としてdarusentan投与群で体液貯留と浮腫が多かったことから，体液量調節に留意が必要と思われる），新しい降圧薬として期待されている21）。現在，このET_A受容体遮断作用をもつARB：PS433540の臨床試験フェーズⅡbの結果が報告されている。この試験では，PS433540（200mg，400mg，800mg）とイルベサルタン300mgを12週間投与したところ，イルベサルタン群では収縮期／拡張期血圧を11/７mmHg，PS433540：800mg群では23/14mmHg低下させた。注目すべき点は，降圧目標（140/90mmHg）の達成率がイルベサルタン群：32％に対し，PS433540：400mg／800mg群ではそれぞれ52％，62％であったことである。ただし，ET_A受容体選択的拮抗薬のdarusentanの臨床試験でも報告されているように21），PS433540：800mg群においては末梢性浮腫が約11％で報告されている。

4．NOドナーとなるARB

　NOは臨床的には肺高血圧での検討が多いが，血管研究においては従来血管保護作用が報告されている。たとえば，NOドナーのようなNO放出作用を有する薬剤は血管リモデリングを抑制することにより，血圧非依存性に左室肥大を抑制する効果が期待されている。さらに，上記のネプリライシン阻害薬のように単剤で複合的効果をもつ既存の降圧薬の誘導体が報告されている。たとえば基礎実験レベルであるが，NOを放出するテルミサルタン（WB1106）22），ロサルタンの誘導体23）などは降圧作用に加えて耐虚血効果，心保護作用，抗血小板効果など＋αの効果が期待されている。

おわりに

　本稿では，現行のARBのドラッグエフェクトから現在開発・臨床試験中の次世代多機能型ARBについて概説した。臨床的に証明されてきたドラッグエフェクトもあるが，多くは基礎実験レベルであり検討の余地がある作用も多い。次世代多機能型ARBの登場が待ち望まれるところではあるが，現在のところドラッグエフェクトが降圧薬選択を左右するほどの臨床的なインパクトはないのが現状である。現実問題として，付随効果を加味したARB同士の臨床試験が小規模でも行われることによって，こうしたドラッグエフェクトが臨床的にも薬剤的なメリットを有するのかどうか最終的に証明されるのかもしれない。今のところARBを選択するうえでのポイントは，上述した独自のメリットをどう判断し，その効果を期待していかに使用するかであると思われる。

文　献

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愛媛大学大学院医学系研究科分子心血管生物・薬理学

大島 弘世　Kousei Ohshima

愛媛大学大学院医学系研究科分子心血管生物・薬理学講師

茂木 正樹　Masaki Mogi

愛媛大学大学院医学系研究科病態情報内科学教授

檜垣 實男　Jitsuo Higaki

愛媛大学大学院医学系研究科分子心血管生物・薬理学教授

堀内 正嗣　Masatsugu Horiuchi