5．リポファジー異常による脳内脂質代謝の破綻とアルツハイマー病の関連性

かつてアルツハイマー病（AD）患者の脳に脂肪封入体が記録されていたが，後年ADの最強リスク因子としてApoE4が同定され，ADと脂質代謝異常の関連が注目されるようになった。近年AD患者およびモデル動物の脳内で，コレステロールエステル（CE）の異常蓄積が報告されている。CEはリポタンパク質に含まれる中性脂質で，コレステロールの輸送媒体として機能する。最近の研究では，ApoE4を含むリポタンパク質がリソソーム内で凝集して分解不全を起こし，その結果として過酸化脂質による炎症が誘導されることが示されている。われわれは脂質輸送タンパク質PDZD8の遺伝子欠損マウスにおいて，リポファジー不全に起因するCEの脳内蓄積と神経機能異常を明らかにした。PDZD8はヒトの知的障害との関連も示唆されており，脳内脂質代謝異常を介したAD病態の理解に向けた重要な研究対象と考えられる。