日本人の大規模臨床試験

熊本スタディ

1．概要
　熊本大学を中心とする3施設で行われた熊本スタディは，我が国で初めての2型糖尿病に対する介入研究である。対象は70歳未満で，インスリン治療（中間型インスリンの1日1～2回注射で治療中，または新規導入）を受ける2型糖尿病症例であり，網膜症・腎症を認めない一次予防群と，単純網膜症と微量アルブミン尿を認める二次介入群が含まれた。
　それぞれが従来インスリン療法群（以下，従来群）と強化インスリン療法群（以下，強化群）にランダムに割り付けられた。前者では空腹時血糖値140 mg/dLを目標に，中間型の1～2回注射が，後者では空腹時血糖値140 mg/dL，食後2時間値200 mg/dL，HbA1c（NGSP, 以下同じ）7.4％を目標に，1日3回以上のインスリン注射が行われた。評価項目は網膜症，腎症，神経障害，大血管障害，糖尿病関連死であった。
　1987年から翌年にかけ，実際に登録されたのは110例であった。登録時の平均HbA1c値は約9.5％，糖尿病の平均罹病期間は約8.5年であり，その後の追跡期間は6年だった1）。

2．6年間の追跡終了時の結果
　強化群では，登録後3ヵ月の時点からHbA1c値が有意に低下した。以降は6年間の追跡期間終了まで，両群ともその差を保ったまま，ほぼ横ばいで推移した。期間中の平均HbA1c値は，従来群で9.8％であったのに対し，強化群では7.5％と有意に低値であった（p＜0.05）。
　網膜症の6年間累積発症率は，一次予防群では従来群で32.0％，強化群で7.7％（p＝0.039），二次介入群では従来群で44.0％，強化群で19.2％であり（p＝0.049），いずれも有意な差であった（図１）。

両群をまとめると，従来群で38.0％，強化群で13.4％であり，強化インスリン療法は網膜症増悪のリスクを69％有意に低下させた（p＝0.009）。
　一方腎症の6年間累積発症率は，一次予防群では従来群で28.0％，強化群で7.7％（p＝0.032），二次介入群では従来群で32.0％，強化群で11.5％であり（p＝0.044），いずれも有意な差であった（図２）。

両群をまとめると，従来群で30.0％，強化群で9.6％（p＝0.005）であり，強化インスリン療法は腎症増悪のリスクを70％有意に低下させた（95％CI 14～89%）。腎障害マーカーである尿中NAGも，従来群で増加した一方，強化群では減少し，群間差は有意であった（p＜0.05）。
　神経障害に関しては，従来群で正中神経伝導速度と振動覚が共に有意に悪化した一方，強化群では前者は有意に改善，後者も改善傾向を示し，群間差はいずれも有意であった（p＜0.05）。
　大血管障害に関しては，従来群で13件/1,000人・年，強化群で6件/1,000人・年であり，また糖尿病関連死は両群で1件ずつであった。
　低血糖の頻度は両群で差はなく，重篤な低血糖はなかった。体重に関しても，両群共に僅かな増加傾向を認めるのみであった。
　また血糖コントロールと合併症の進展についても解析がなされており，網膜症と腎症のいずれも，HbA1c 6.9％未満，空腹時血糖値110 mg/dL未満，食後2時間値180 mg/dL未満では増悪がみられなかった（図３）1）。